Homéostasie calcique au cours des évènements précoces de la maturation des cellules dendritiques humaines

• Auteur / Autrice : Romain Félix
• Direction : Florence Velge-Roussel, Jean-Yves Le Guennec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 13/12/2010
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Transplantation, Immunologie et Inflammation (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Yvon Lebranchu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Romain Guinamard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Launay, Lucette Pelletier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canaux calciques

Calcium dans l'organisme

Homéostasie

Cellules dendritiques

Greffe (chirurgie)

Mots clés libres

Greffe d'organe

Cellules dendritiques humaines

Calcium

Potassium

Canaux capacitifs

Maturation

Migration

Cytokines

Organ graft

Human dendritic cells

Calcium

Potassium

CRAC channels

Maturation

Migration

Cytokines

Résumé

En transplantation d’organes, la réponse immunitaire de l’hôte contre son donneur reste une cause très importante de perte de greffons. Ainsi, un meilleur contrôle de la réponse par induction d’une tolérance spécifique reste une priorité en transplantation humaine. Dans ce projet,nous avons donc étudié l’homéostasie calcique au cours des phénomènes précoces de la maturation des cellules dendritiques (DC) humaines. Nous avons mis en évidence la présence d’une ECC (Entrée Capacitive de Calcium), dans la DC humaine, lors d’une stimulation par des agonistes des TLR (LPS ou Zymosan) ou des cytokines inflammatoires (TNF-α). De plus, cette ECC est gouvernée par le complexe ORAI-1 / STIM-1. En effet, l’absence d’expression de ces protéines induit une diminution de la maturation des DC humaines (phénotype, synthèse de cytokines). Par ailleurs, le Calcium, entré par l’ECC, va induire l’activation de canaux potassiques, sensibles à la concentration intracellulaire en Calcium : les canaux KCa3.1. Ces canaux, outre leur rôle dans la facilitation de l’ECC par hyperpolarisation de la membrane,contrôlent la migration des DC humaines. En effet, leur activation permet une sorte d’état de quiescence où les DC restent dans les tissus périphériques. L’ensemble de ces résultats obtenus,in vitro, suggèrent que ces canaux ioniques pourraient être une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapies pour l’induction de tolérance immune en transplantation.

In organ transplantation, host immune response against donor still remains a major causeof graft loss. A better control of allogeneic response through the induction of specific tolerance isa major goal in human transplantation. In this work, we studied the calcium homeostasis during the earlier events of the human dendritic cells (DC) maturation. We showed the presence of a CCE(Capacitative Calcium Entry), in the human DC, during the stimulation by TLR agonists (LPS andZymosan) or inflammatory cytokines (TNF-α). Moreover, this CCE was managed by the ORAI-1/ STIM-1 complexe. Indeed, an inhibition of these proteins expression induced a decrease in theDC maturation (phebnotype, cytokines production). Then, the Calcium, issued to CCE, could activate potassium channels, sensitive to intracellular Calcium concentration: KCa3.1 channels.These channels, excepted their role in the facilitation of CCE by membrane hyperpolarisation,control the capacity of human DC migration. Their activation induced a kind of steady state where the DC staied in peripheral tissues. These results taken together suggest that the ion channels seemto be a good target for the development of new therapies to in order to promote allograft tolerance.