Apeline et métabolisme énergétique : implication dans la résistance à l'insuline

Apelin and energy metabolism : role in insulin resistance

• Auteur / Autrice : Camille Attané
• Direction : Isabelle Castan-Laurell
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Innovation pharmacologique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insulinorésistance

Métabolisme énergétique

Apeline

Mots clés libres

Apeline

Diabète de type 2

Muscle

Métabolisme lipidique

Mitochondrie

Résumé

L'apeline est le ligand endogène du récepteur membranaire couplé aux protéines G appelé APJ. Plusieurs isoformes de ce peptide existent comme l'apeline-36 et l'apeline-13. L'apeline et APJ sont exprimés dans le système nerveux central, en particulier dans l'hypothalamus et dans de nombreux tissus périphériques (coeur, poumons, cellules endothéliales, muscle squelettique. . . ). L'apeline est impliquée dans la régulation de la prise hydrique par ses effets diurétiques, des fonctions cardiovasculaires, de la prise alimentaire, de la prolifération cellulaire et de l'angiogenèse. L'apeline a été décrite par notre groupe comme pouvant être produite et sécrétée par les adipocytes chez la souris et chez l'Homme. Avec l'obésité et les pathologies associées comme le diabète de type 2, les concentrations plasmatiques d'apeline sont augmentées. Le lien entre l'apeline et les troubles métaboliques est un nouveau domaine d'investigation. Des données récentes du laboratoire et par d'autres équipes ont mis en évidence un rôle important de l'apeline sur le métabolisme glucidique. Les travaux réalisés au cours de la thèse ont eu pour objectif d'étudier les effets de l'apeline sur le métabolisme lipidique et, dans un premier temps, les effets sur le tissu adipeux. Nous avons pu montrer que sur du tissu adipeux humain, l'apeline stimule l'AMPK, une enzyme importante dans la régulation du métabolisme énergétique. De plus, l'apeline stimule le transport de glucose par une voie dépendante de l'AMPK mais n'a pas d'effet sur la lipolyse. Dans un deuxième temps, l'effet d'un traitement chronique à l'apeline a été étudié sur le métabolisme lipidique du muscle squelettique chez des souris obèses et résistantes à l'insuline. Nous avons pu montrer une augmentation de l'utilisation des lipides in vivo et ex vivo sur le muscle soléaire de souris traitées à l'apeline. Cet effet est associé à une augmentation de la biogenèse mitochondriale permettant une meilleure capacité oxydative du muscle squelettique et à une diminution de la formation d'acylcarnitines. Enfin, le traitement chronique à l'apeline améliore globalement la sensibilité à l'insuline mais aussi au niveau musculaire, en augmentant le transport de glucose stimulé par l'insuline. Ainsi, l'ensemble de ces résultats a permis d'identifier de nouveaux effets métaboliques pour l'apeline, ceux-ci pouvant participer à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. L'apeline et son récepteur APJ constituent ainsi une cible pharmacologique d'avenir dans le traitement du diabète de type 2.

Apelin is the endogenous ligand of the G protein-coupled receptor named APJ. Several isoforms of this peptide exists as apelin-36 and apelin-13. Apelin and APJ are expressed in the central nervous system, particularly in the hypothalamus and in many peripheral tissues (heart, lungs, endothelial cells, skeletal muscle. . . ). Apelin is involved in fluid homeostasis by its diuretic effect, in the regulation of cardiovascular function, food intake, cell proliferation and angiogenesis. Apelin has been described by our group as being produced and secreted by adipocytes in mice and humans. With obesity and associated diseases such as diabetes type 2, plasma concentrations of apelin are increased. The relationship between apelin and metabolic disorders is a new area of investigation. Recent data from our laboratory and by other teams have shown an important role of apelin on carbohydrate metabolism. The aim of the work, done during the thesis, was to study the effects of apelin on lipid metabolism on both adipose tissue and skeletal muscle in physiological and pathological conditions such as insulin resistance. First, acute effect of apelin was studied on human adipose tissue. We have shown that on adipose tissue explants, apelin stimulated AMPK, an enzyme important in regulating energy metabolism. Moreover, apelin stimulated glucose transport by an AMPK-dependent pathway but has no effect on lipolysis (basal or stimulated). Secondly, the effect of chronic apelin treatment has been studied on lipid metabolism in skeletal muscle of obese and insulin resistant mice. We have shown an increased utilization of lipids in vivo and ex vivo in the soleus muscle of mice treated with apelin. This effect was associated with increased mitochondrial biogenesis allowing better oxidative capacity of skeletal muscle. Finally, chronic treatment with apelin improves overall insulin sensitivity but also in muscle, by decreasing acylcarnitine levels and increasing insulin-stimulated glucose transport. Altogether, these results show that apelin treatment allows muscle mitochondria to better cope with a high fat diet in order to induce metabolic benefits. Since mitochondrial dysfunction is now considered as a central event in whole body metabolic dysregulation with regards to type 2 diabetes, apelin represents an attractive therapeutic target by acting on both glucose and lipid metabolism.