Stress cellulaire et remodelage de la matrice extracellulaire

Cellular stress and extracellular matrix remodeling

• Auteur / Autrice : Christine Jean
• Direction : Guy Laurent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets du stress

Matrice extracellulaire

Mots clés libres

Stress cellulaire

Remodelage matrice extracellulaire

Integrines

Uv

Peau

Lymphomes

3d

Résumé

Les tissus sont composés de cellules et d'un support protéique, la matrice extracellulaire (MEC). Cellules et MEC interagissent physiquement et fonctionnellement par l'intermédiaire des intégrines. Ce travail est consacré à l'influence du stress cellulaire sur les interactions cellules-MEC, en particulier dans le contexte du stress UV et du stress mécanique. Dans un premier travail, nous montrons pour les UVA activent dans les kératinocytes normaux la synthèse d'une sérine-protéase, le granzyme B responsable du clivage de la fibronectine au niveau des sites RGD, responsable du détachement de la cellule et sa mort par anoïkis. Ce phénomène devrait faciliter l'élimination des cellules photo-exposées. Dans un second travail, nous montrons que les UVA facilitent la migration monocellulaire des kératinocytes à travers un milieu collagénique non seulement en activant la synthèse de MMP1 mais aussi en provoquant la rupture du contact cellule-cellule via la dissociation des complexes E-cadhérine/Béta-caténine. Ces deux mécanismes sont coordonnés par la phosphorylation en Y653 de la Béta-caténine. Dans un troisième travail, nous montrons que le stress mécanique en rapport avec la culture en 3D des cellules lymphomateuses a pour effet de déréguler la synthèse de nombreuses composantes de la MEC et l'expression de certaines intégrines avec pour conséquence une régulation positive de la survie et négative de la prolifération. Sur la base de ces observations et de leur confrontation avec la littérature, nous proposons un modèle selon lequel le stress cellulaire a pour effet d'induire un remodelage intense de la MEC et d'influencer la biologie des intégrines avec des conséquences fonctionnelles majeures mais dépendantes du modèle cellulaire et des conditions environnementales, telles que la mort par détachement, la stimulation des capacités invasives ou la structuration spatiale des tumeurs.

Tissues contain not only cells but also a complex network of pericellular proteins, the extracellular matrix (ECM). Cells and ECM interact physically and functionally through integrins. In this work, we will study the modifications on cells/MEC interactions induced by diverse cellular stress conditions, including UV and mechanical stress. In a first work, we showed that, in normal kératinocytes, UVA irradiation resulted in increased synthesis and excretion of granzyme B. This serine-protease, by cleaving fibronectin on RGD sites, is responsible for cell detachment and subsequent death by anoïkis. This phenomenon should facilitate the elimination of photo-exposed cells. In a second work, we showed that UVA facilitated the migration of isolated keratinocytes through collagen not only by stimulating MMP1-mediated collagen degradation but also by inducing the loss of cell-to-cell contact via the dissociation of E-cadherine/béta-catenin complex. These two mechanisms are coordinated by béta-catenin phosphorylation on Y653 residue. In the third work, we showed that mechanical stress, in touch with 3D culture of lymphomatous cells, induced up-regulation of ECM components synthesis and integrins expression. These two modifications resulted in increased cell survival and reduced cell proliferation. Based on these observations and on the literature, we proposed a model in which cellular stress induced an intense ECM remodeling, in association with significant changes in integrin biology. These modifications may have important consequences in terms of cell survival through anoikis, invasive capacities through ECM degradation, and spatial tumor organization.