Influence de la sérotonine et de son récepteur 5-HT2A sur le remodelage ventriculaire au cours de l'insuffisance cardiaque

Influence of serotonin and its 5-HT2A receptor in ventricular remodeling during heart failure

• Auteur / Autrice : Olivier Lairez
• Direction : Angelo Parini, Jeanne Mialet-Perez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs de la sérotonine

Insuffisance cardiaque

Mots clés libres

Sérotonine

Récepteur 5-HT2A

Remodelage ventriculaire

Insuffisance cardiaque

Résumé

L'insuffisance cardiaque est une maladie circulatoire qui implique la mise en jeu de systèmes d'adaptation neuro-hormonaux participant au remodelage ventriculaire et à l'entretien de la dysfonction cardiaque. La sérotonine plasmatique et plaquettaire est augmentée chez des patients en insuffisance cardiaque, ce qui suggère une participation de cette neuro-hormone dans le remodelage ventriculaire. L'objectif de ce travail a été de préciser par une approche in vivo le rôle de la sérotonine et de son récepteur 5-HT2A sur le remodelage ventriculaire, étape déterminante de l'insuffisance cardiaque. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés au phénotype cardiaque de souris génétiquement déficientes pour la monoamine oxydase - A (MAO-A, enzyme de dégradation de la sérotonine) qui présentent des taux élevés de sérotonine circulante. Dans cette étude nous démontrons que les souris KO MAO-A soumises à une sténose aortique présentent une augmentation des taux myocardiques de sérotonine et une exacerbation de la réponse hypertrophique sans dysfonction ventriculaire. Cette réponse hypertrophique exacerbée, ainsi que les stigmates histologiques et biologiques moléculaires qui accompagnent le remodelage ventriculaire, sont prévenus par l'administration d'un antagoniste sélectif du récepteur 5-HT2A de la sérotonine. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés au rôle du récepteur 5- HT2A dans la phase de transition entre hypertrophie concentrique compensatrice et hypertrophie excentrique avec dysfonction ventriculaire, après sténose aortique, chez des souris sauvages C57/Bl6. Dans cette étude, nous montrons que l'inhibition sélective du récepteur 5-HT2A par le M100907 prévient l'apparition d'une hypertrophie concentrique après sténose aortique mais précipite l'évolution vers l'insuffisance cardiaque. Ces données suggèrent que le récepteur 5-HT2A pourrait exercer un effet protecteur au cours de la surcharge barométrique en favorisant l'hypertrophie compensatrice et en prévenant la dysfonction ventriculaire. En se basant sur les résultats précédents, nous avons développé un essai clinique visant à mesurer la corrélation entre les niveaux circulants de sérotonine et la réponse hypertrophique du myocarde au cours du rétrécissement aortique serré chez l'homme. Cette étude est financée par la région Midi-Pyrénées. Nos travaux démontrent que la sérotonine, via son récepteur 5-HT2A, participe au remodelage ventriculaire au cours de la surcharge barométrique en favorisant l'hypertrophie myocardique compensatrice.

Heart failure is a systemic disease involving neuro-hormonal adaptive systems that participate to ventricular remodeling and maintain cardiac dysfunction. Plasmatic and platelets serotonin are increased in patients with heart failure suggesting a role during ventricular remodeling. The aim of this work was to specify in vivo the role of serotonin and its receptor 5-HT2A during ventricular remodeling that is a determinant step of heart failure. In a first part, we studied the cardiac phenotype of mice knock-out for monoamine oxidase – A (MAO – A, serotonin degradation enzyme) which display elevated circulating levels of serotonin. With this study, we showed that mice knock-out for MAO – A display elevated intramyocardial serotonins levels with exacerbated hypertrophic response without myocardial dysfunction. This increased hypertrophic response and the histological and molecular signs of ventricular remodeling are prevented by selective 5-HT2A receptor antagonist administration. In a second part, we explored the role of the 5-HT2A receptor during the transition phase between adapted concentric hypertrophic response and non-adapted eccentric hypertrophic response with ventricular dysfunction after aortic banding in C57/Bl6 wild type mice. In this study, we showed that selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 administration prevents concentric hypertrophic response after aortic banding but precipitates evolution to heart failure. These results suggest that 5-HT2A receptor could have a protecting effect during pressure overload by favoring adapted hypertrophy and preventing from ventricular dysfunction. From these results, we designed a clinical trial, funded by Conseil Régional Midi-Pyrénées, aim to assess correlation between serotonin circulating levels and myocardial hypertrophic response during aortic stenosis in human. Findings show that the serotonin and its 5-HT2A receptor participate to ventricular remodeling during pressure overload by favoring adapted myocardial hypertrophic response.