Rôle immunomodulateur du lenalidomide sur les cellules Natural Killer humaines : étude des effecteurs lymphoïdes cytotoxiques chez les patients atteints de leucémies aiguës myéloïdes en 1ère rémission complète

Immunomodulatory role of lenalidomide on human Natural Killer cells : study of cytotoxic lyphoid effectors on acute myeloid leukemia patients in first complete remission

• Auteur / Autrice : Nicolas Dauguet
• Direction : Rémy Poupot, Mary Poupot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunomodulateurs

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

Cellules Natural Killer

Leucémies aiguës myéloïdes

Immunomodulation

Lenalidomide

Microenvironnement

Résumé

La plupart des patients atteints de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont en rémission complète après la chimiothérapie d'induction (1ère RC). Or, la persistance de cellules cancéreuses résistantes aux traitements et à la réponse immunitaire engendre de nombreuses rechutes. Nos travaux montrent la prééminence et la persistance de cellules NK CD56bright immatures chez ces patients en 1ère RC. Ainsi, tout agent ou tout protocole favorisant la reconstitution ou potentialisant les fonctions cytotoxiques des cellules NK pourrait être bénéfique. Nous avons ainsi choisi d'évaluer le rôle du Lenalidomide sur les cellules NK de donneurs sains. Nos travaux montrent, pour la 1ère fois, un effet direct mais cependant complexe sur les cellules NK. En effet, le Lenalidomide augmente l'expression du CD56 mais diminue la production d'IFN-gamma deux effets qui s'opposent au regard de la description classique des cellules NK CD56bright. L'augmentation du CD56 ne présagerait pas d'un effet bénéfique sur les cellules NK des patients LAM en 1ère RC. De plus, la modulation de l'expression de divers récepteurs de lyse n'a pas d'impact sur les fonctions cytotoxiques de ces effecteurs. Cependant, la diminution de l'expression de l'IFN-gamma pourrait être bénéfique car ce dernier favorise l'expression des molécules du CMH-I par les cellules leucémiques de LAM et inhibant ainsi l'activité cytotoxique des cellules NK. Les nombreuses actions du Lenalidomide sur le microenvironnement tumoral encouragent à poursuivre l'étude de ces effets dans les LAM.

Most Acute Myeloide Leukemia (AML) patients achieve complete remission after induction chemotherapy (1st CR). Nevertheless, persistence of resistant tumor cells to treatments and immune response is associated with high risk of relapse. Our works highlight a pre-eminence and persistence of immature CD56 bright NK cells in patients at 1st CR. Thus, every agent or protocol dedicated to improve reconstitution or to potentiate cytotoxic functions of NK cells would be beneficial. Thus, we have chosen to evaluate the role of Lenalidomide upon NK cells of healthy donors. Our works show, for the first time, a direct but complexe effect on NK cells. Indeed, Lenalidomide upregulates the CD56 expression but decreases IFN-gamma production, two opposite effects with respect to the classical description of CD56bright NK cell population. The upregulation of CD56 do not augur a beneficial effect on NK cells of AML patients in 1st CR. Moreover, the modulation of expression of various lytic receptors has no impact on NK cell cytotoxic functions. However, the decrease of IFN-gamma expression coulb be beneficial as it upregulates MHC-I expression on AML leukemic cells and inhibit NK cell cytotoxic activity. The wide range of Lenalidomide actions on tumoral microenvironment is a strong support to pursue the study of its effects on AML.