Réponse macrophagique inflammatoire aux complexes immuns formés par les auto-anticorps anti-protéines citrullinées, spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde : Influence du facteur rhumatoïde

Macrophage inflammatory response to immune complexes containing autoantibodies to citrullinated proteins, rheumatoid arthritis specific autoantibodies : influence of rheumatoid factor

• Auteur / Autrice : Laetitia Laurent
• Direction : Guy Serre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunopathologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autoanticorps

Polyarthrite rhumatoïde

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoïde

Auto-anticorps anti-protéines citrullinées

Fibrine

Récepteur Fc gamma

Complexe immuns

Tumor necrosis facteur alpha

Résumé

Les complexes immuns (CI) entre auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) et leur cible synoviale principale, la fibrine citrullinée, jouent probablement un rôle déterminant dans l'entretien de la synovite dont souffrent les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Pour étayer cette hypothèse, nous avons développé un modèle in vitro dans lequel ces CI sont reconstitués par immunocapture d'ACPA de patients à l'aide de fibrinogène citrulliné humain immobilisé (CI FibC/ACPA) et utilisés pour stimuler des macrophages différenciés à partir de monocytes sanguins de sujets sains. Nous avons observé qu'ils induisent une sécrétion de TNF-a, beaucoup plus importante pour les macrophages que pour les monocytes, à laquelle le récepteur FcGammaRIIa apporte une contribution majeure. Nous avons ensuite comparé la sensibilité des monocytes et des macrophages aux CI FibC/ACPA entre patients atteints de PR et sujets sains. Malgré l'existence de variations dans le nombre de cellules exprimant les différents FcGammaR, les cellules des patients ne présentent pas de sensibilité particulière aux CI FibC/ACPA. Le facteur rhumatoïde (FR) est un autre auto-anticorps caractéristique de la PR qui reconnait les IgG. Avec 3 FR IgM humains, nous avons montré que l'incorporation de FR dans les CI FibC/ACPA majore les sécrétions macrophagiques de TNF-a, d'interleukine (IL)-8, d'IL-1ß et d'IL-6 alors que les secrétions d'IL-10 ou d'IL-1Ra restent modérées. Nos résultats confirment donc le potentiel inflammatoire des ACPA et précisent le rôle du FR dans la PR : il apparaît comme un amplificateur majeur de la réaction inflammatoire induite par des auto-anticorps hautement spécifiques de la maladie.

Immune complexes (IC) containing autoantibodies to citrullinated proteins (ACPA) and their major synovial target, citrullinated fibrin, are thought to play a prominent role in the self-maintaining of the synovitis that occurs in rheumatoid arthritis (RA). To support this hypothesis, we developed an in vitro model in which ACPA-containing IC are formed following the immunocapture of ACPA from RA patients by immobilized citrullinated human fibrinogen (FibC/ACPA IC) and used to stimulate monocytes-derived macrophages from healthy donors. These IC induce a production of TNF-a, more important in macrophages than in monocytes, and in which a major contribution of the activating receptor FcGammaRIIa has been established. We then compared the sensitivity of monocytes and macrophages to FibC/ACPA IC between RA patient and healthy controls. Despite variations in the proportion of FcGammaR-expressing cells in RA patients, no peculiar sensitivity of these cells to FibC/ACPA IC was observed. IgM RF is another very frequent RA-associated autoantibody recognizing IgG. Using 3 different human IgM RF, we observed that inclusion of IgM RF into FibC/ACPA IC induces a strong enhancement of the macrophage secretion of TNF-a, interleukin (IL)-8, IL-1ß and IL-6 while IL-10 and IL-1Ra secretions remain moderated. Our results confirm the pro-inflammatory potential of ACPA and clarify the role of RF. Indeed, it appears as a major intensifier of the inflammatory reaction induced by RA-specific autoantibodies.