Immunothérapie anti-cancéreuse et lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 : stratégies contre l'échappement tumoral

Anticancer immunotherapies and TCRVgamma9Vdelta2 gammadelta T lymphocytes : strategies against tumor escape

• Auteur / Autrice : Aude-Hélène Capietto
• Direction : Jean-Jacques Fournié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2

Phosphoantigène

Anticorps monoclonaux

Adcc

Cancer

Thérapie

Microenvironnement

TGF-beta

Immunoévasion

Résumé

Chez l'homme, les lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 stimulés par les phosphoantigènes (PAg), exercent une puissante activité cytolytique anti-tumorale. L'activité de ces lymphocytes est actuellement évaluée dans plusieurs essais cliniques d'immunothérapie anti-cancéreuse. Cependant, certaines tumeurs et leur microenvironnement produisent des molécules immunosuppressives susceptibles de contribuer à l'échappement tumoral. Cette thèse décrit notamment la contribution du TGF-beta dans l'échappement tumoral à ce type d'immunothérapie. Cependant, nous montrons que la combinaison des anticorps monoclonaux thérapeutiques aux lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 activés améliore la cytotoxicité anti-tumorale, et peut également contrecarrer l'effet inhibiteur du TGF-beta. Nous illustrons ce concept de combinaison thérapeutique ciblée avec un modèle de xénogreffe de carcinome mammaire Her2/neu. L'ensemble de ces résultats démontre l'intérêt de telles stratégies thérapeutiques en cancérologie.

Phosphoantigen-stimulated human TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma eltaT lymphocytes exert a potent antitumor cytolysis. Their activity is currently assessed in several clinical trials of cancer immunotherapies. Some cancers and their microenvironment produce suppressive molecules however, which might contribute to tumor escape. This PhD thesis deals with the contribution of TGF-beta to cancer immunoevasion, and means to avoid it. We show that the combination of therapeutic monoclonal antibodies to lymphocytes activated TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma delta T cells improves anti-tumoral immunologically-mediated killing and may counter TGF-beta-mediated immunosuppression. We illustrate this concept of targeted therapeutic combination in a murine model of Her2/neu mammary carcinoma xenografts. Together, our results demonstrate the potential of such therapeutic strategies in cancer.