Rôle de l'histone acétyltransférase Tip60 et son partenaire, l'ATPase p400, dans la tumorigénèse colorectale et le contrôle du devenir cellulaire

Role of the histone acetyltransferase Tip60 and its partner, the ATPase p400, in colorectal tumorigenesis and cell fate control

• Auteur / Autrice : Lise Mattera
• Direction : Didier Trouche, Martine Chevillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chromatine

Cancer

Côlon

ATPases

Acétyltransférases

Mots clés libres

Chromatine

Cancer

Proliferation

Dommages à l'ADN

Stress oxidative

Résumé

L'histone acétyltransférase Tip60 appartient à un complexe multimoléculaire : le complexe Tip60, impliqué dans de nombreux processus cellulaires comme la prolifération, l'apoptose ou la réponse aux dommages. Ce complexe est constitué de nombreuses sous-unités intervenant dans le remodelage de la chromatine telles que l'ATPase p400. Cette dernière est une chaperonne de variants d'histone spécifiques et peut directement ou indirectement réprimer des voies dépendantes de Tip60. L'activité de Tip60 est cruciale pour la réponse des cellules aux dommages à l'ADN et elle est souvent dérégulée lors de la progression tumorale. Nous avons pu montrer dans un premier temps que le ratio entre Tip60 et son inhibiteur physiologique p400 est dérégulé dans les tumeurs colorectales et ceci, de façon indépendante du stade et du grade des tumeurs. En fait, cette dérégulation se traduit par la diminution contrôlée des fonctions de Tip60 sur l'activation de la voie des dommages à l'ADN et l'apoptose notamment en réponse au 5-Fluorouracyl, traitement de première ligne des cancers colorectaux. L'étude de modèles de souris transgéniques a permis par la suite d'apporter la preuve de principe in vivo de l'importance du ratio p400/Tip60 dans le processus de tumorigénèse. L'haplo-insuffisance pour Tip60 favorise l'apparition de lésions pré-néoplasiques induites par l'Azoxyméthane (AOM), carcinogène spécifique du colon couramment utilisé chez la souris. Cette susceptibilité accrue à l'AOM, tout comme les altérations morphologiques de la muqueuse colique, est reversée par l'hétérozygotie p400+/-. Nous avons par la suite entrepris de caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels p400 contrôle la prolifération cellulaire. Nos travaux ont montré que p400 est un facteur déterminant dans le contrôle du stress oxydatif, que ce soit au niveau de la production des espèces réactives d'oxygènes (ROS) ou de l'activation des voies anti-oxydantes via la régulation de gènes essentiels à la gestion de ce type de stress. P400 régule ainsi le devenir cellulaire par le contrôle des voies de réponse aux dommages à l'ADN (DDR) qui sont induites par les ROS. L'ensemble de ces données montre donc l'importance du ratio Tip60/p400 dans le contrôle de la croissance tumorale, notamment colorectale, et démontre les rôles pro-prolifératifs et antioxydants de p400 au cours des processus de tumorigénèse en lien avec le contrôle du métabolisme oxydatif.

The histone acetyltransferase Tip60 belongs to a multimolecular complex - the Tip60 complex - which is involved in many cellular processes such as proliferation, apoptosis or DNA damage response. This complex is constituted by various subunits involved in chromatin remodelling such as the ATPase p400. This chaperone can mediate directly or indirectly the repression of Tip60 dependent pathways. Tip60 activity is crucial for the DNA damage response and is frequently deregulated during tumorigenesis. First, we demonstrate that the ratio between Tip60 and p400 is altered in colorectal cancers. This deregulation leads to the inhibition of Tip60 functions in the DNA damage response and apoptosis, notably upon 5-Fluorouracyl treatment, a first line usual therapeutic agent in colorectal cancers. The study in transgenic mice leads us to bring the proof of principle that the p400/Tip60 ratio is important for in vivo tumorigenesis. Tip60 haploinsufficiency favors pre-neoplastic lésions formation induced by Azoxymethane (AOM), a strong carcinogen currently used in mice for colon tumorigenesis induction. This strong susceptibility to AOM is reversed by the p400 haploinsufficiency. Then, we choose to characterize molecular mechanisms by which p400 could control cellular proliferation. Our work demonstrates that p400 is a determinant factor in oxidative stress regulation, in the production of reactive oxygen species (ROS) as well as in the activation of anti-proliferative pathways through the regulation of essential genes involved in stress control. Thus, p400 regulates cell fate through the control of ROS-induced DNA damage response. Taken together, these results highlight the importance of the p400/Tip60 ratio in tumoral growth control and demonstrate proliferative and antioxydant roles of p400 during tumorigenesis.