Dérivés phénoliques à activités antiathérogènes

Phenolic derivatives with anti-atherogenic activities

• Auteur / Autrice : Nadji Belkheiri
• Direction : Michel Baltas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Athérosclérose

Hydrazones

Antioxydants

Mots clés libres

Antioxydant

Athérosclérose

Stress oxydant

Hydrazone

Résumé

Les maladies cardio-vasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité et de morbidité dans les pays industrialisés. Il a été clairement démontré que la peroxydation des lipoprotéines, essentiellement les lipoprotéines de faible densité (LDL), constitue une étape critique d'un processus très complexe aboutissant à l'athérosclérose. En effet, l'augmentation relative des espèces réactives de l'oxygène (ERO) due au stress oxydant, induit par le biais des lipoprotéines de basse densité oxydées (LDLox), un dysfonctionnement vasculaire. Les dérivés phénoliques sont connus pour leurs propriétés antioxydantes et plus particulièrement leurs propriétés piégeurs de radicaux libres. D'autre part, les hydrazones sont des piégeurs de carbonyles efficaces. Dans ce cadre, les travaux décrits dans ce manuscrit sont centrés sur la recherche de nouvelles molécules duales possédant des propriétés antioxydantes et cytoprotectrices vis-à-vis de l'action délétère des carbonyles issus de la peroxydation lipidiques des LDLs. Sur la base des résultats antérieurs du laboratoire, nous avons conçu et synthétisé un ensemble de dérivés phénoliques nouveaux issus d'une même brique moléculaire : la bisvanilline. Des bishydrazones symétriques et/ou disymétriques possédant dans ce cas une fonction vinyl-phosphonate et une fonction hydrazone ont été préparées et étudiées. Dans le même temps, les monohydrazones correspondantes issues du syringaldéhyde ont été synthétisées et testées. Dans un premier temps, les effets antioxydants et cytoprotecteurs ont été déterminés pour toutes les molécules synthétisées. Les composés les plus efficaces ont ensuite subi des tests complémentaires, pour évaluer leurs effets piégeurs de carbonyles, de radicaux NO° et O2-° dans des systèmes cellulaires (études in vitro). Les résultats obtenus montrent sans ambiguité que, pour la première fois, nous avons synthétisé des molécules possédant à la fois une activité antioxydante et un effet piégeur de carbonyle. Enfin, l'activité in vivo du composé le plus actif, a été évaluée. Dans un second temps, des études physicochimiques ont été menées afin de comprendre le mode d'action de ces composés à travers trois activités potentielles en liaison avec leurs propriétés antiathérogènes. Ces tests sont basés sont sur : -La capacité des composés synthétisés à piéger les radicaux stables DPPH• et ABTS•+. -Les propriétés complexantes des ces composés vis-à-vis du métal Cu. -L'action inhibitrice du composé le plus actif vis-à-vis de la production in vitro de l'anion superoxyde O2-°.

Cardiovascular disease (CVD) are the leading cause of mortality and morbidity in industrialized countries. It has been clearly shown that peroxidation of lipoproteins, mainly low density lipoprotein (LDL), is a critical stage of a very complex process leading to atherosclerosis. Indeed, the relative increase of reactive oxygen species (ROS) due to oxidative stress, induced by means of oxidized low density lipoprotein (oxLDL), a vascular dysfunction. The phenolics are known for their antioxidant properties, especially their free radical scavengers. On the other hand, the hydrazones are effective scavengers carbonyls. In this context, the work described in this manuscript are focused on the research of new molecules with dual cytoprotective and antioxidant properties vis-à-vis the deleterious action of carbonyls from lipid peroxidation of LDL. Based on previous results of the laboratory, we designed and synthesized a new set of phenolics from the same brick molecular the bisvanilline. Bishydrazones of symmetrical and / or with dissymmetry in this case is a function of vinyl-phosphonate and function hydrazone were prepared and studied. At the same time, from the corresponding monohydrazones syringaldehyde have been synthesized and tested. Initially, the antioxidant and cytoprotective were determined for all the molecules synthesized. The most effective compounds were then tested further to assess the effects of carbonyl scavengers, radical O2°- and NO° cell systems (in vitro). The results show unambiguously that, for the first time, we have synthesized molecules with both antioxidant and carbonyl scavenger effect. Finally, the in vivo activity of the most active compound, was evaluated. In a second step, Physicochemical studies have been conducted to understand the mode of action of these compounds through three potential activities in conjunction with their antiatherogenic properties. These tests were on: -The ability of the compounds synthesized radical scavenging stable DPPH• and ABTS•+. -The complexing properties of these compounds with respect to the Cu metal. -The inhibitory action of the compound most active with respect to the in vitro production of superoxide anion O2- degrees.