Implication de la chimiokine CCL7 dans le développement de la fibrose tubulointerstitielle rénale

Induced the increase of markers of anti-inflammatory regulatory T cells : these observations makes CCL7 blockade an interesting alternative in the search for new molecules to treat the development of renal fibrosis

• Auteur / Autrice : Julien Gonzalez
• Direction : Joost-Peter Schanstra, Jean-Loup Bascands
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Innovations pharmacologiques
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiokines

Fibrose

Rein

Mots clés libres

Fibrose tubulointerstitielle

Rein

Chimiokine

Ccl7

Inflammation

Physiopathologie rénale

Résumé

Les reins sont des organes impliqués dans l'homéostasie de l'organisme par leur fonction d'élimination. Les pathologies affectant le rein conduisent à une perte de sa fonction. De nos jours, il n'existe pas de moyen thérapeutique efficace pour en stopper la progression. Les traitements actuels ne permettent que de ralentir cette perte de fonction mais n'évitent pas l'apparition d'une insuffisance terminale qui n'a pour autres alternatives que la dialyse ou la transplantation. La fibrose tubulointerstitielle caractérisée par l'accumulation de protéines matricielles dans l'espace situé entre les tubules rénaux, est corrélée à la perte de fonction rénale. Schématiquement elle se décompose en trois phases : inflammation, apparition de myofibroblastes et accumulation de matrice extracellulaire. La phase inflammatoire initiale est induite par l'expression de chimiokines. Ces petites cytokines aux propriétés chimiotactiques attirent les cellules immunitaires du sang vers le tissu rénal et sont donc à l'origine de l'inflammation. Il existe une cinquantaine de chimiokines réparties en quatre familles qui médient leurs effets par des récepteurs couplés aux protéines G. Parmi toutes ces protéines, nous nous sommes intéressés à la chimiokine CCL7. CCL7 ou MCP-3 peut activer les récepteurs CCR1, CCR2 et CCR3 et antagoniser le CCR5. Nous avons caractérisé les effets de CCL7 dans la fibrose tubulointerstitielle induite par obstruction urétérale unilatérale. Pour cela, des animaux sauvages ou invalidés pour CCL7 ont été obstrués. Trois jours après obstruction, l'absence de CCL7 conduit à la diminution de l'inflammation, des myofibroblastes et de la fibrose alors qu'à huit jours, elle est sans effet sur l'inflammation et les myofibroblastes mais conserve son effet sur l'accumulation de matrice extracellulaire. Ces résultats sont confirmés par des études in vitro montrant que le traitement de cellules épithéliales tubulaires humaines mène à une surexpression de collagène. Enfin, à huit jours, les marqueurs des lymphocytes T régulateurs, immunosuppresseurs sont augmentés chez les animaux invalidés pour CCL7.

Renal disease severely affects whole body haemostasis as the kidney plays an important role in the elimination of waste products. The currently used drugs only slow down kidney disease and in most cases do not avoid progression to end-stage renal disease. The degree of tubulointerstitial fibrosis, characterized by extracellular matrix protein accumulation in the tubulointerstitium, is strongly correlated to the future loss of kidney function. Schematically, the development of tubulointerstitial fibrosis can be divided in three steps: inflammation, myofibroblasts accumulation and excessive extracellular matrix expression. Early phases of the inflammatory step involve the induction of chemokine expression. These small cytokines with chemoattractant properties induce recruitment of white blood cells from the blood to the tissue and are at the origin of inflammation. Currently, almost fifty different chemokines have been identified which mediate most of their effects by binding to G-protein coupled receptors. In this study, we identify chemokine CCL7 as a new player in the development of tubulointerstitial fibrosis with differential effects in the early- and late-stages of unilateral ureteral obstruction (UUO)-induced fibrosis. CCL7 (or MCP-3) can activate the chemokine receptors CCR1, CCR2 and CCR3 and antagonize CCR5. At an early stage, three days after UUO, the absence of CCL7 reduced renal inflammatory cell infiltration, expression of profibrotic cytokines TGF( and CTGF and myofibroblast markers. In parallel the expression of the ECM protein fibronectin was significantly lower in mice lacking CCL7, while type I and III collagen expression was not modified. In contrast, at a later stage, 8 days after UUO, the absence of CCL7 was without effect on inflammation or myofibroblast accumulation but decreased the expression of CTGF and type I collagen, suggesting uncoupling between inflammation and the fibrotic response. In vitro studies confirmed these results suggesting that CCL7 can directly induce a fibrotic response via induction of CTGF and TGF(. In addition, at this late stage the absence of CCL7 induced the increase of markers of anti-inflammatory regulatory T cells.