Implication du récepteur aux opioïdes mu dans l'addiction : neuroadaptations moléculaires dans l'amygdale étendue et création de nouveaux modèles génétiques

Role of the Mu opioid receptor in addiction : searching for transcriptional adaptations in the extended amygdala and designing new genetic models

• Auteur / Autrice : Olivier Gardon
• Direction : Brigitte L. Kieffer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)

Résumé

L’addiction est une pathologie mentale chronique caractérisée par une recherche et une prise compulsive de drogue malgré la perception de conséquences physiques et psychologiques négatives. L’amygdale étendue (EA) est une entité neuroanatomique impliquée dans les réponses comportementales au stress et à l’anxiété et est placée à l’interface des circuits du stress et de la récompense. Les neuroadaptations se produisant dans l’EA durant la consommation chronique de drogue sont impliquées dans l’émergence d’un état émotionnel négatif apparaissant et se développant avec le sevrage. Les modifications se déroulant dans l’AE sont susceptibles d’être impliquées dans les phénomènes de recherche compulsive de drogue et dans la rechute. Les récepteurs aux opioïdes mu font partie du système opioïde endogène et leur activation est cruciale pour la médiation des effets récompensants des drogues. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié les variations du niveau d’expression des gènes mu-dépendants au niveau de l’EA après un traitement chronique à l’alcool. Nous avons vérifié si l’expression des gènes régulés par l’activation chronique du récepteur mu était également régulée par l’exposition chronique à des drogues non opiacées. Les régulations observées suggèrent que le développement de l’addiction à l’alcool est accompagné d’un remodelage des épines dendritiques et d’une modification de l’activité neuronale dans l’EA. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons créé et caractérisé de nouveaux modèles génétiques qui seront utiles pour améliorer notre compréhension concernant le rôle joué par le récepteur aux opioïdes mu dans l’expression des conduites addictives.

Addiction is a chronic relapsing disorder characterized by compulsive drug-seeking and drug-taking despite negative consequences. The extended amygdala (EA) is a neuroanatomical entity that interfaces brain reward and stress systems and that is involved in behavioral responses related to stress and anxiety. Neuroadaptations within this neural circuit during chronic drug of abuse consumption are involved in the emergence of the negative emotional state that appears with drug withdrawal and that increases with the development of addiction. Therefore modifications occurring within this structure are likely involved in molecular mechanisms underlying drug craving and relapse. Mu opioid receptors are part of the endogenous opioid system and its activation was shown to be crucial for the reinforcing and addictive properties of opiate as well as other drugs of abuse. The first aim of this thesis project was to study variations occurring in the expression of mu opioid receptor-dependent genes in the EA following alcohol exposure. We investigated whether the expression of genes whose transcription is modulated by the chronic activation of mu opioid receptor in the EA is also regulated by chronic treatments using non opiate drugs of abuse. The observed transcriptional regulations suggest that the development of alcohol addiction is accompanied with dendritic spine remodeling and modifications in neuronal activity in the EA. The second aim of this thesis work consisted in the generation and characterization of novel murine genetic models that would be useful to expand our understanding on mu opioid receptor implication in addictive behaviors.