Biosynthèse des isoprénoïdes : Synthèse d'inhibiteurs de la 1-désoxyxylulose 5-phosphate réducto-isomérase, une nouvelle piste pour l'élaboration de nouveaux antimicrobiens

Isoprenoides biosynthesis : Inhibitors synthesis for the 1-desoxyxylulose 5-phosphate reducto-isomerase, an undiscover way for the elaboration of new antimicrobials

• Auteur / Autrice : Catherine Zinglé
• Direction : Michel Rohmer, Catherine Grosdemange-Billiard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Isoprénoïdes

Biosynthèse

Antipaludiques

Paludisme

Mots clés libres

1-desoxyxylulose 5-phosphate reducto-isomerase (DXR)

Inhibiteurs de la DXR

Inhibiteurs du NADPH

2-c-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP)

Résumé

L’objectif de ce travail est de concevoir de nouveaux inhibiteurs de la DXR. Pour ce faire nous avons soit modifié le point d’ancrage (groupement phosphonate), soit la pince chélatante (fonction hydroxamate). La première partie de ce travail concerne la synthèse et l’étude des propriétés biochimiques d’analogues monofluorés en α du groupement phosphonate des acides hydroxamiques. D’autre part, nous nous sommes intéressés à la modification du point d’ancrage en remplaçant l’acide phosphonique par un acide sulfonique dont la géométrie pyramidale autour de l’atome central est analogue à celle du phosphonate. La deuxième partie de notre travail est centrée sur la modification de la pince chélatante. Nous avons choisi d’en remplacer l’acide hydroxamique par des fonctions de types catéchols, dithiocarbamates sous forme sodique ou S-méthylé et des hydroxamates O-méthylé puis d’étudier l’influence de la longueur de l’espaceur carboné dans le cas des catéchols et des dithiocarbamates. Dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l’étude biochimique de dérivés de la rhodanine, composés qui inhibent la fixation du NADPH, co-facteur de la DXR. En effet la rhodanine possède deux sites où des modifications de groupements peuvent être possibles. Comme première modification, nous avons choisi d’introduire les fonctions catéchol et leurs dérivés dihydroxylés. Malgré les modifications apportées soit au niveau du point d’ancrage soit au niveau de la pince chélatante, la fosmidomycine et le FR-900098 restent actuellement les inhibiteurs les plus efficaces de la DXR. Nos recherches se tournent maintenant vers la conception de nouveaux composés ayant une meilleure biodisponibilité par rapport à ceux synthétisés.

The objective of this work is to design new inhibitors of DXR. To do this we either modified the anchor (phosphonate group), or chelating the clamp (hydroxamate function). The first part of this work concerns the synthesis and study of biochemical properties similar to α monofluorination in the phosphonate group of hydroxamic acids. On the other hand, we are interested in changing the anchor point by replacing the phosphonic acid with a sulfonic acid whose pyramidal geometry around the central atom is similar to that of phosphonate. The second part of our work is focused on changing the chelating clamp. We chose to replace the hydroxamic acid by catechol type functions, dithiocarbamate or sodium form S-methylated and O-methylated hydroxamates then study the influence of the length of the spacer carbon in the case of catechols and dithiocarbamates. In the last part, we are interested in the synthesis and biochemical study of the rhodanine derivatives, compounds that inhibit the binding of NADPH, a cofactor of DXR. Indeed the rhodanine has two sites where groups of changes are possible. As a first modification, we chose to introduce the functions dihydroxy catechol and their derivatives. Despite the changes either at the anchor is flush with the clamp chelating fosmidomycin and FR-900098 are currently the most effective inhibitors of DXR. Our research is now turning to the design of new compounds with improved bioavailability compared to those synthesized.