Thèse soutenue

Mécanismes moléculaires de l'échappement du virus de l'hépatite C à la neutralisation médiée par les anticorps
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice :  Carolla
Direction : Thomas BaumertStefan Martin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Freiburg im Breisgau - Allemagne

Résumé

FR  |  
EN

Les hépatopathies liées au virus de l’hépatite C (VHC) sont une cause majeure de transplantation hépatique (TH). La réinfection du greffon est systématique. Les mécanismes par lesquels le virus échappe à l’immunité de l’hôte pour réinfecter le greffon ne sont pas encore élucidés. Dans une étude longitudinale, nous avons démontré que les variants de VHC qui réinfectent le greffon sont caractérisés par une entrée virale augmentée et par l’échappement à la neutralisation médiée par les anticorps présents dans le sérum autologue, comparé aux variants non détectés suite à la TH. Nous avons identifié 2 mutations adaptatives (G458S et C478R) dans les glycoprotéines d’enveloppe E1E2 responsables de l’entrée virale augmentée et de l’échappement du variant hautement infectieux. Ces mutations augmentent l’entrée virale en modulant de manière marquée la dépendance à CD81. Des études fonctionnelles utilisant un large panel d’anticorps monoclonaux ont montrées que ces mutations définissaient un nouvel épitope conformationel médiant l’échappement viral lors de l‘infection du greffon hépatique. De plus, par l’étude de la neutralisation par l’utilisation de sérums hétérologues de patients chroniquement infectés, nous avons pu montrer que cet épitope joue un rôle important dans l’échappement viral en général. En conclusion, nos découvertes identifient les interactions entre l’enveloppe virale et CD81 comme un facteur clé de l’échappement du VHC lors de la réinfection du greffon hépatique et dévoilent un nouvel épitope médiant l’échappement viral à la neutralisation par les anticorps autologues. Ces résultats permettent d’approfondir la connaissance des mécanismes moléculaires de l’échappement viral lors de l’infection aigue du greffon hépatique et sont un premier pas pour le développement d’une stratégie préventive anti-virale ciblant les interactions entre les glycoprotéines d’enveloppe et les facteurs d’entrée virale de l’hôte.