Approche de génomique structurale sur la famille des récepteurs nucléaires de Schistosoma mansoni

Structural genomic approach to study Schislosoma mansoni nuclear receptors

• Auteur / Autrice : Céline Ronin
• Direction : Jean-Paul Renaud, Jean Cavarelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et structurale
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectrométrie de masse

Cristallographie

Génomique

Analyse

Structure

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Récepteurs

Complexes récepteur-ligand

Médicaments -- Récepteurs

Prévention

Schistosoma mansoni

Résumé

Les schistosomiases représentent la deuxième endémie parasitaire mondiale après le paludisme avec 207 millions de personnes infectées et 600 millions d’individus exposés. L’existence d’une seule molécule efficace (le praziquantel) comme traitement, l’absence actuelle de vaccin et la crainte de l’apparition de résistances incitent à développer rapidement de nouvelles stratégies antiparasitaires. Une meilleure compréhension de la biologie du parasite et des interactions qu’il entretient avec son hôte est le premier pas vers l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou vaccinales. Les membres de la famille des récepteurs nucléaires semblent être des candidats d’étude idéaux, étant à la fois des acteurs centraux de nombreux processus physiologiques et leur activité pouvant être modulée par la liaison de petites molécules synthétiques au niveau de leur domaine de liaison du ligand (LBD). Ce travail de thèse a consisté à appliquer une approche de génomique structurale aux membres de la famille des récepteurs nucléaires de S. Mansoni pour aboutir, par l’étude expérimentale du LBD de 7 d’entre eux, à leur caractérisation en termes de ligand et de mécanisme d’action, et à la résolution de la toute première structure cristallographique d’un LBD de récepteur nucléaire de cet organisme, celui de SmRXR1 (homologue du récepteur des rétinoïdes X). Ces résultats d’une part suggèrent un subtil équilibre entre conservation de mécanisme d’action et développement d’autres mécanismes pour la régulation de la transcription et d’autre part ouvrent la voie à la conception de ligands de haute affinité comme outils exploratoires pour étudier le rôle physiologique de ces récepteurs.

Schistosomiasis is a neglected disease caused by parasitic worms. Among human parasitic illnesses, it ranks second after malaria with more than 200 million people infected worldwide. Praziquantel is the only drug used to treat diagnosed people, no preventive drug or vaccine being available. Progressive emergence of praziquantel resistant strains is thought to become an additional threat for the populations at risk. These facts stress for the development of new therapeutic strategies. Scientific efforts to better understand the parasite’s biology and hostparasite interactions should contribute to the development of new drugs and/or vaccines. Recently, homologues of nuclear receptors – known in vertebrates and invertebrates to play key developmental and physiological functions – were found in schistosomes. Druggable for the most part, this class of receptors may represent interesting targets to fight schistosomiasis. The goal of my thesis work was to study with a genomic structural approach Schistosoma mansoni nuclear receptors (SmNRs) at the atomic level to get insights into : the natural modulators for several members of this family, the mechanism of action allowing signal transduction in cells and the druggability of SmNRs. The coding sequences of seven SmNRs were available in the laboratory and used for this study. With the determination of the first three-dimensional structure of the SmRXR1 ligand-binding domain (homologue 1 of the mammalian retinoid X receptor), this work unveiled interesting homologies and differences in the mechanism of action of SmNRs and paves the way towards the design of small molecules/modulators to be used as exploratory tools to dissect the physiological functions of SmNRs.