Thèse soutenue

Étude des mécanismes moléculaires responsables des interactions aberrantes de la Huntingtine dans la maladie de Huntington

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Auteur / Autrice : Aurélien Davranche
Direction : Yvon Trottier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La Htt est une plateforme d'interactions moléculaires qui participe à diverses fonctions cellulaires cruciales. L'affinité de nombreux interacteurs de la Htt semble influencée par la taille de la polyQ, ce qui induirait des dysfonctions cellulaires pouvant expliquer la spécificité de l'atteinte striatale dans la MH. Le mécanisme moléculaire de ces dysinteractions n’a jamais été étudié avec précision. Il a été proposé, sans toutefois le démontrer, que la Htt mutante adopte une conformation stable particulière qui causerait les dysinteractions observées. De plus, les effets de la taille de la polyQ sur l'affinité de la Htt pour ses partenaires ont été étudiés avec des techniques peu quantitatives sans avoir contrôlé le processus d’agrégation de la Htt mutante. Dans ce contexte, il est possible que la présence d'agrégats de polyQ ait pu influencer les résultats de ces expériences. Mon projet de thèse principal a été de comprendre le mécanisme moléculaire à l’origine des dysinteractions de la Htt mutée. J'ai tout d'abord quantifié précisément l'affinité de la Htt pour divers partenaires avec une technique biophysique dédiée : la résonance plasmonique de surface. Mes résultats, obtenus en conditions où l'absence d'agrégats a été strictement contrôlée, démontrent que la taille de la polyQ n’influence pas l’affinité des interactions, permettant d’exclure le modèle de changement conformationnel proposé. D'autre part, j’ai démontré que des formes agrégées de la Htt recrutent spécifiquement un partenaire via son domaine d’interaction. Ensemble, ces résultats nous permettent de proposer un nouveau modèle où le processus d’agrégation de la protéine mutée serait responsable des dysinteractions de la Htt.