Etude de l'intérêt des proanthocyanidines alimentaires dans la chimioprévention nutritionnelle du cancer colorectal

Study of tne interest of dietary proanthocyanidins in nutritional colorectal cancer chimioprevention

• Auteur / Autrice : Carole Minker
• Direction : Annelise Lobstein, Christian D. Muller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie. Pharmacognosie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacognosie

Tanins

Emploi en thérapeutique

Polyphénols végétaux

Chimioprophylaxie

Tumeurs colorectales héréditaires sans polypose

Résumé

De nombreuses études montrent que certains nutriments présents dans l’alimentation, en particulier les polyphénols apportés par les végétaux (fruits et légumes), ont une action préventive sur diverses pathologies, notamment cancéreuses. Notre étude s’est focalisée sur l’intérêt de dérivés flavan-3-ols, les oligomères (OPC) et polymères proanthocyanidoliques (PPC), dans la prévention du cancer colorectal (CCR), dont la modulation et la progression sont étroitement liées à la qualité de l’alimentation. Durant ce travail, nous nous sommes attachés à sélectionner des fruits de production régionale (Alsace-Vosges) dont le contenu en proanthocyanidines (OPC et/ou PPC) présente un intérêt en chimioprévention nutritionnelle du CCR puis à étudier des éléments de leur mécanisme d’action. Deux modèles cellulaires ont été choisis : la lignée SW480 issue d’un carcinome colique humain et la lignée métastatique multi-résistante SW620 issue du même patient. Les activités pro-apoptotiques de fractions enrichies en OPC ou PPC issues de 13 fruits ont été évaluées par cytométrie en flux, sur la lignée métastatique multi-résistante. Les fractions issues de quatre fruits ont montré de bonnes capacités à induire l’apoptose cellulaire. Il s’agit de la pomme (Malus pumila), du coing (Cydonia oblonga) de la myrtille sauvage (Vaccinium myrtillus) et de l’airelle (Vaccinium vitis-idaea). Au final, l’extrait enrichi en proanthocyanidines (OPC et PPC) préparé à partir de la myrtille a été sélectionné pour son activité pro-apoptotique sur les 2 lignées cellulaires. Nous avons démontré que la mort cellulaire consécutive au traitement avec l’extrait enrichi en proanthocyanidines de myrtille est due à l’activation des voies intrinsèque (mitochondrie) et extrinsèque (récepteurs de mort cellulaire) de l’apoptose, via l’activation des caspases 9 et 8, respectivement. Ce phénomène ne semble pas lié à une augmentation du nombre de récepteurs de mort TRAIL-R1, TRAIL-R2 et Fas à la surface cellulaire, ni à leur agrégation. La composition qualitative et quantitative en proanthocyanidines des fractions et extraits les plus actifs ainsi que leurs spécificités structurales ont été discutées. Nos travaux confirment l’intérêt de certains fruits produits dans la région Alsace-Vosges et contenant des proanthocyanidines à activités anti-cancéreuses. Le potentiel des dérivés de flavan-3-ols en chimioprévention nutritionnelle du CCR devra être approfondi, notamment par l’étude de leur devenir dans l’organisme (ADME-biodisponibilité), mais également de leurs propriétés anti-inflammatoires, le CCR se développant plus facilement sur un terrain inflammatoire chronique.

Numerous studies show that certain phytoconstituants present in diet, particularly polyphenols brought by edible plants (fruits and vegetables), exert a preventive action on diverse diseases, notably cancers. Our study focused on the interest of flavan-3-ol compounds, oligomeric (OPC) and polymeric proanthocyanidins (PPC), in the prevention of colorectal cancer (CRC), whose modulation and progression are tightly related to diet quality. During this work, we selected regionally-produced fruits (Alsace-Vosges) whose proanthocyanidin content (OPC and/or PPC) do present an interest in CRC nutritional chemoprevention. We then studied elements of their mechanism of action. Two cellular models were chosen : SW480 cell line coming from a human colon carcinoma and metastatic multi-resistant SW620 cell line coming from the same patient. Pro-apoptotic activities of OPC- and PPC-enriched fractions originating from 13 fruits were evaluated by flow cytometry on SW620 cell line. Fractions originating from four fruits showed good capacities to induce cellular apoptosis : apple (Malus pumila), quince (Cydonia oblonga), wild lowbush blueberry (Vaccinium myrtillus) and lingonberry (Vaccinium vitis-idaea). At the end, the proanthocyanidin-enriched extract (OPC and PPC) prepared from blueberry was selected for its high pro-apoptotic activity on both cell lines. We have demonstrated that cell death following the treatment with blueberry proanthocyanidin-enriched extract is due to intrinsic (mitochondria) and extrinsic (cell death receptors) apoptosis pathways activation, via caspase 9 and 8 activation, respectively. This phenomenon does not seem to be linked to an increase of cell death receptors (TRAIL-R1, TRAIL-R2 and Fas) at the cell surface, neither to their aggregation. Proanthocyanidin qualitative and quantitative composition of the more active extracts and fractions, as well as their specific structural characteristics, have been discussed. Our work confirms the interest of some regionally-produced fruits (Alsace-Vosges) containing anti-cancer proanthocyanidins. The potential of flavan-3-ol compounds in CRC nutritional chemoprevention will have to be more deeply evaluated, particularly by studying their fate in the organism (ADME-biodisponibility), but also their anti-inflammatory properties, as CRC develops more easily in a chronic inflammatory environment.