Rôle du CD9P-1 dans l'angiogénèse tumorale : activité anti-angiogénique d'une forme tronquée de CD9P-1, la GS-168AT2
Auteur / Autrice : | William Guilmain |
Direction : | Marc Vasse, Marc Muraine |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie cellulaire et moléculaire |
Date : | Soutenance en 2010 |
Etablissement(s) : | Rouen |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Il est maintenant établi depuis de nombreuses années que l’angiogénèse est nécessaire au développement de nombreux cancers et les thérapies anti-angiogéniques sont maintenant couramment utilisées. Toutefois, après quelques années d'utilisation, il apparaît des mécanismes d'échappement aux premières molécules utilisées, qui agissent essentiellement sur le Vascular Endothelial Growth Factor et ses récepteurs. Il semble donc nécessaire d'identifier d'autres cibles thérapeutiques pour bloquer l'angiogénèse tumorale. A l’aide d’une technique d’expression différentielle de gènes, nous avons identifié la protéine CD9P-1 comme un acteur essentiel de l’angiogénèse in vitro. Cette protéine, de la superfamille des immunoglobulines est un partenaire des tétraspanines qui possèdent la particularité de former des réseaux moléculaires structurant des plateformes de signalisation. Nous avons généré une forme tronquée de CD9P-1, la GS-168AT2 et avons montré que cette protéine recombinante inhibe l’angiogénèse, la migration et la prolifération des cellules endothéliales humaines in vitro en provoquant la dissociation de différents complexes de tétraspanines comprenant les CD9, CD81 et CD151. Nous avons ensuite montré que la protéine GS-168AT2 pouvait inhiber in vivo la croissance de xénogreffe de la lignée NCI-H460 dérivée de cellules cancéreuses de poumon de type ''à non petites cellules''. L'action anti-tumorale de la GS-168AT2 est en partie due à son association avec la tétraspanine CD9. L’étude de l’expression de CD9P-1 a par ailleurs permis de montrer que cette protéine était surexprimée dans les métastases de patients atteints de cancers de poumon et pouvait être corrélée avec la diminution d'expression du CD9 observée dans ce type de tumeurs. L’analyse des mécanismes d’action moléculaires de la GS-168AT2 montre que cette protéine n’implique pas les voies de signalisation habituelles mais peut inhiber le switch angiogénique en induisant la sécrétion de facteurs anti-angiogéniques comme l’endostatine et en diminuant la production de Placental Growth Factor, pro-angiogénique. En conclusion, la modulation pharmacologique des tétraspanines et de leurs partenaires, en agissant sur les cellules tumorales et l'angiogénèse, pourrait constituer une cible originale pour le traitement des cancers.