La dysfonction mitochondriale et la production d'espèces réactives de l'oxygène dans la dysfoncton cardiaque induite par la prise répétée de cocaïne

Mitochondrial dysfunction and reactive oxygen species production in cocaine - induced cardiac dysfunction

• Auteur / Autrice : Aurélia Vergeade
• Direction : Christian Thuillez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Xanthine-oxydase

Cocaïne

Cardiopathies

Antioxydants

Stress oxydatif

Mitochondries

NADPH oxydase

Résumé

Le stress oxydant est clairement impliqué dans les pathologies cardiovasculaires. Il est le résultat d'un déséquilibre entre les défenses anti oxydantes devenues insuffisantes et une production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ER0s). La chaîne respiratoire représente un des principaux sites de production d'ER0s, notamment au niveau cardiaque. Pour autant d'autres sources enzymatiques telles que la NADPH oxydase (N0x) ou la xanthine oxydase (X0) peuvent également être incriminées mais la part respective de chacun de ces différents systèmes pro-oxydants ainsi que leurs interrelations éventuelles restent encore méconnues. Ce travail cherche à démontrer le lien qui existe entre la production mitochondriale d'ER0s, la NOx, la X0 et la dysfonction cardiaque induite par la prise répétée de cocaïne. Nos résultats montrent que cette dysfonction cardiaque, caractérisée en particulier par une altération de la fonction diastolique, est associée à une augmentation de la production d'EROs par la chaîne respiratoire de mitochondries interfibrillaires. À ce stress oxydant est associé un dysfonctionnement mitochondrial caractérisé par une augmentation de la consommation d'oxygène mesurée dans des fibres cardiaques, en particulier au niveau des complexes' et III. Ces altérations s'accompagnent d'une diminution de la capacité de synthèse «ATP par les mitochondries interfibriliaires. Par une approche pharmacologique, nous montrons également qu'une inhibition de la NOx ou de la X0 permet de prévenir l'augmentation de la production mitochondriale d'EROs et le découplage de la phosphorylation oxydative. L'utilisation d'un antioxydant mitochondrial, le MitoQ, permet de prévenir totalement ces altérations mitochondriales et la dysfonction cardiaque. L'ensemble de ces résultats suggère que l'altération mitochondriale observée après intoxication à la cocaïne, survient secondairement à l'induction de la NOx et de la X0, majore le stress oxydant myocardique et conduit à la dysfonction cardiaque. Ce travail souligne les interrelations qui peuvent exister entre différents systèmes pro-oxydants et l'intérêt de développer des stratégies antioxydantes ciblées dans le traitement de pathologies cardiovasculaires.

Reactive Oxygen Species (ROS) have been implicated in cocaine-induced cardiac dysfunction. Although mitochondria' oxidative damage has been described in a variety of pathological models, the role of mitochondria as trigger or target of cardiac dysfunction remains unclear. We investigated the role of mitochondria in a model of cocaine-induced oxidative stress and cardiac dysfunction. Seven days of cocaine administration to rats led to a diastolic dysfunction. An increased oxygen consumption was detected in cardiac fibers, specifically through complex I and complex III. ROS levels were increased, specifically in interfibriliar mitochondria (IFM). In parallel there was a decrease in ATP synthesis, whereas no difference was obtained in subsarcolernmal mitochondria (SSM). The cardiotoxic effects of cocaine were completely prevented by the in vivo use of MitoQ, a mitochondria{ targeted antioxidant. Myocardial NADPH oxidase and xanthine oxidase contribute to ROS generation in cocaine-treated rats. Our results show that both apocynin and allopurinol, respectively NADPH oxidase and xanthine oxidase inhibitors, were able to improve ventricular relaxation. Further, apocynin or allopurinol treatments prevented the rise in ROS levels and prevented the — mitochondria' ATP synthesis alteration. In conclusion, cocaine-induced cardiac impairment is associated with an increase in ROS production via NADPH oxidase and xanthine oxidase. Our data suggested that this cardiac oxidative stress alters cardiac mitochondria'' function by an uncoupling effect resulting in an increase in ROS production selectively in IFM, and leads to LV dysfunction.