Analysis of large-scale biological networks with constraint-based approaches over static models

• Auteur / Autrice : Carito Guziolowski
• Direction : Anne Siegel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, télécommunications, informatique, signal, systèmes, électronique (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Programmation par contraintes

Biologie moléculaire

Modèles mathématiques

Biologie systémique

Bioinformatique

Résumé

Il existe plusieurs approches qui modélisent des réseaux de régulation génétiques afin d'élucider la dynamique d'un système biologique. Cependant, ces approches concernent des modèles à petite-échelle. Dans cette thèse nous utilisons un approche formelle sur les réseaux de régulation à grande-échelle qui modélise les variations des concentrations des molécules d'une cellule entre deux états stationnaires. On teste la cohérence entre la topologie du réseau et des données d'expression génétique en utilisant une règle causale de consistance. Les résultats de cette approche sont : test de la consistance entre les données et un réseau, diagnostic des régions du réseau inconsistantes avec les données expérimentales, et inférence des variations des éléments du réseau. Notre méthode raisonne sur la topologie globale du réseau en utilisant des algorithmes efficaces basés sur des diagrammes de décision, des graphes de dépendance, ou la programmation par ensemble réponse. Nous avons proposé des programmes et des outils bioinformatiques basés sur ces algorithmes qui automatisent ces raisonnements. On a validé cette approche en utilisant des réseaux transcriptionnels des espèces E. Coli et S. Cerevisiae, et le réseau de signalisation de l'oncogène EWS-FLI1. Nos résultats principaux sont: (1) un pourcentage élevé de validation des prédictions sur la variation des molécules du réseau, (2) des corrections manuelles et automatiques efficaces du modèle et/ou données, (3) l'inférence automatique des rôles des facteurs de transcription, et (4) raisonnement automatique sur les causes qui influencent des phénotypes importants dans des réseaux de signalisation.

To this date many approaches exist that model a genetic regulatory network in order to elucidate the dynamics of the system. These methods focus, however, mainly on small-scale regulatory models. In this thesis we use a formal approach over qualitative large-scale regulatory networks, that models the equilibrium shift of the cell molecules between two steady states. We test the coherency between the network topology and gene expression data, by using a general interaction logical causal rule. The outputs of our approach are to measure the consistency of our data, diagnose inconsistent regions of the network with respect to the experimental data, and infer the qualitative variation of new network molecules. Our method reasons over the whole network of interactions using eefficient algorithms based either on decision diagrams, dependency graphs, or answer set programming. We proposed programs and bioinformatic tools that, based on these efficient implementations, automatize this reasoning. We validated this approach using the transcriptional networks of E. Coli and S. Cerevisiae, and the signaling network of the EWS-FLI1 human oncogene. Our main results were: (1) high prediction accuracy of the shifts of the network molecules, (2) effective manual and automatic corrections of the model and/or data, (3) automatic inference of the role of transcription factors, and (4) automatic reasoning over the causes that influence important phenotypes on a signaling network. All in all, we provided a methodology that can be applied to complete regulatory networks built at different molecular levels, by exploiting the constantly increasing high-throughput outputs.