Synthèse d'hétérocycles phosphorylés dérivés d'acides aminés : Application à la synthèse d'antitumoraux de nouvelle génération

Synthesis of phosphorylated heterocycles derivated from aminoacids and their use in the synthesis of new antitumor molecules

• Auteur / Autrice : Z'hour Hattab
• Direction : Marc Lecouvey
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stéréoisomères

Acides aminés

Composés hétérocycliques

Diphosphonates

Résumé

Les oxazaphosphorinanes sont des agents alkylants utilisés en chimiothérapie mais présentant des effets indésirables et une certaine toxicité. D’autre part, les bisphosphonates sont des composés utilisés dans le traitement de l’ostéoporose et des métastases osseuses. Ils présentent également des effets secondaires non-négligeables et une faible biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés par voie orale, due à leur faible lipophilie. Notre étude a donc porté sur la synthèse d’hétérocycles phosphorylés dérivés d’acides aminés du type oxazaphospholidinones et sur leur couplage avec des bisphosphonates afin d’obtenir des molécules antitumorales de nouvelle génération. Elles devraient être alors plus efficaces à plus faible dose, afin de diminuer les effets secondaires engendrés. Dans un premier temps, il a fallu synthétiser, à partir de dérivés d’amino-alcools, des oxazaphospholidinones protégées sur l’atome d’azote. Différents groupes protecteurs ont été introduits : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) ou benzyloxycarbonyl (Cbz). Ces composés ont été obtenus sous forme de mélange de deux diastéréoisomères (P2S,C4S et P2R,C4S ; la configuration C4S étant fixée par la configuration de l’amino-acide de départ). Ils ont pu être séparés par chromatographie sur colonne ou cristallisation. Les diastéréoisomères ont été caractérisés par spectroscopies IR et RMN et spectrométrie de masse et ont fait l’objet d’études cristallographiques. La deuxième partie de notre travail présente la déprotection du groupement benzyloxycarbonyl (Cbz), mais également les essais d’hydrogénolyse ou d’oxydation du groupe benzyl qui n’ont pas abouti. Enfin, les essais de couplage du bisphosphonate sur l’oxazaphospholidine protégée n’ont malheureusement pas permis d’obtenir les composés ciblés.

Oxazaphosphorinanes are alkylant agents used in chemotherapy but showing undesirable effects and toxicity. On the other hand, bisphosphonates are compounds used in the treatment of osteoporosis and bone metastases. They generate some side effects and have a poor bioavailability by oral absorption, due to their poor lipophilicity. Our study consisted in synthesize phosphorylated heterocycles derivated from aminoacids called oxazaphospholidinones and their coupling with bisphosphonates in order to obtain new antitumoral molecules. They could be more efficient with less undesirable effects. In a first part, we have synthesized nitrogen-protected oxazaphospholidinones from amino-alcohols. Different protective groups have been studied : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz). These compounds were obtained as a mixture of two diastereoisomers (P2S,C4S and P2R,C4S ; the configuration C4S was fixed by the configuration of the starting aminoacid). They were separated by column chromatography or crystallization. Diastereoisomers were characterized by IR and NMR spectroscopies and mass spectrometry and a crystallographic study was realized. In the second part, we present the deprotection of the benzyloxycarbonyl group (Cbz) and the unsuccessful hydrogenolysis or oxidation assays of benzyl group. Lastly, coupling of bisphosphonate with protected oxazaphospholidine unfortunately failed.