Relations histamine-dopamine : implication du récepteur H₃ en neuropsychiatrie

• Auteur / Autrice : Marie Humbert-Claude
• Direction : Jean-Michel Arrang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie et toxicologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs histaminergiques

Clozapine

Neuropsychiatrie

Récepteurs dopaminergiques

Résumé

Des interactions entre le système histaminergique et le système dopaminergique ont été rapportées dans de nombreuses études. Dans un premier travail, nous avons exploré les interactions entre le récepteur histaminergique H₃ et dopaminergique D₂ co-exprimés dans le striatum. Nos résultats suggèrent que ces deux récepteurs n'interagissent pas au travers de leur couplage aux protéines G, mais montrent que leur activation est additive. Dans la schizophrénie, l'hyperhistaminergie qui accompagne l'hyperdopaminergie pourrait donc coopérer avec cette dernière pour générer les symptômes psychotiques. Dans une seconde étude, nous nous sommes intéressés à la clozapine, un anti-psychotique dont le mécanisme d'action reste encore à préciser. Les récepteurs histaminergiques pourraient jouer un rôle dans les psychoses et/ou l'action des neuroleptiques, mais leur implication dans le profil atypique de la clozapine était inconnue. Nos résultats montrent que la clozapine et son métabolite actif, la N-desmethylclozapin, interagissent avec les quatre récepteurs histaminergiques aux doses thérapeutiques. Ces interactions pourraient rendre compte en partie du profil atypique de la clozapine, mais aussi du profil de ses effets indésirables comme la sédation, la prise de poids ou l'hématotoxicité. Dans une troisième étude, nous avons exploré les propriétés prokinétiques potentielles du ciproxifan, un agoniste inverse H₃ de référence, dans un modèle animaI de la maladie de Parkinson : Les rats lésés par 6-OHDA. Les effets prokinétiques que nous avons pu observer supportent des propriétés anti-parkinsoniennes des agonistes inverses H₃. Ce travail soutient donc l'utilisation des agonistes inverses H₃ en thérapeutique, d'autant plus qu'ils sont connus pour améliorer les déficits cognitifs, fréquemment rencontrés dans la maladie de Parkinson et dans la schizophrénie.

Several studies showed interactions between histaminergic and dopaminergic system. The first study explored the interactions between H₃ receptors (H₃Rs) and D₂ receptors (D₂Rs), two G-protein coupled receptors co-expressed in the striatum. Our results suggest that they do not interact through their coupling ta G-proteins, but their activations are addictive. A hyperactivity of histaminergic and dopaminergic neurons being observed in schizophrenia, their additive activations may cooperate to generate some schizophrenic symptoms. Ln a second study, we considered the unique clinical profile of the antipsychotic clozapine, not yet elucidated. Brain histamine receptors may play a role in schizophrenia and its treatment, but their involvement in the profile of clozapine remained unknown. Our results showed that clozapine and its active metabolite NDMC interact with the four human histamine receptors at clinically relevant concentrations. This interaction may substantiate, at least in part, the atypical antipsychotic profile of clozapine, as well as its central and peripheral side effects such as sedation, weight gain and hemato-toxicity. Ln a third study, we explored the abillty of ciproxifan, a reference H₃-receptor inverse agonist, to improve akinesia in rats with unilateral 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions, a reference animal model of Parkinson's disease. Prokinetics effects of ciproxifan support anti-parkinsonian properties of H₃R inverse agonists. This work on H₃R inverse agonists supports their therapeutic interest inasmuch as they are known to improve cognitive deficits, frequently encountered in Parkinson's disease or schizophrenia.