Régulation des mécanismes d'autophagie par les herpesviridae : l'exemple du cytomégalovirus humain

Regulation of autophagy by herpesviridae : the example of human cytomegalovirus

• Auteur / Autrice : Magali Chaumorcel
• Direction : Alain Servin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Servin, Martine Biard-Piechaczyk, Flore Rozenberg, Patrice Codogno, Vincent Maréchal, Christian Poüs, Audrey Esclatine
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Biard-Piechaczyk, Flore Rozenberg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autophagie

Cytomégalovirus

Mots clés libres

Cytomégalovirus

Autophagie

MTOR

Beclin-1

Résumé

Bien qu’asymptomatique chez les sujets sains, le cytomégalovirus (CMV) est responsable d’infections opportunistes graves chez les patients immunodéprimés. L’autophagie est un mécanisme de dégradation du matériel cytoplasmique permettant le maintien de l’homéostasie. Il s’agit aussi d’un mécanisme de défense contre les microorganismes en modulant l’immunité. Certains virus contrecarrent cette autophagie. Dans une première partie, nous avons montré que le CMV inhibe l’autophagie dès 24h d’infection dans les fibroblastes. Dans un second temps, nous avons recherché les mécanismes impliqués dans cette inhibition. Le CMV est capable d’activer mTOR, un régulateur négatif de l’autophagie. Nous avons ensuite étudié le rôle du complexe Beclin-1/Bcl-2 au cours de l’infection et observé une surexpression et une phosphorylation de Bcl-2, mais qui ne sont pas impliquées dans cette inhibition. Du côté des protéines virales, nous montrons que la protéine précoce TRS1 est capable d’inhiber l’autophagie.

Although asymptomatic in healthy people, human cytomegalovirus (CMV) is responsible of severe opportunistic infections in immunocompromised patients. Autophagy is an evolutionarily conserved process responsible for the degradation of cytoplasmic content to maintain homeostasis and was also described to contribute to immunity against viral infections. Some viruses counteract this antiviral defense mechanism. First, we showed that CMV inhibition of autophagy by from 24 hours of infection in fibroblasts. Second, we looked for mechanisms involved in this CMV-induced inhibition of autophagy. CMV is able to activate mTOR, a negative regulator of autophagy. We also studied role of Beclin-1 complex during infection and observed an overexpression of Bcl-2 which could be responsible for autophagy inhibition. Nevertheless, phosphorylation of Bcl-2 by JNK leads to dissociation of Beclin-1/Bcl-2 complex. Regarding viral proteins, we showed that the early protein TRS1 blocks autophagy.