Synthèse de 1-azabicyclooctanes pontés : ligands potentiels des récepteurs nicotiniques

Synthesis of bridged 1-azabicyclootanes as potential nAChRs ligands

• Auteur / Autrice : Khadija El Kassimi
• Direction : Delphine Joseph
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs nicotiniques

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Azabicycloalcanes

Dépendance à la nicotine

Réaction Michael pontante

Résumé

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs) sont impliqués à des degrés divers dans certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Mais la pathologie la plus fréquemment associée à ces récepteurs reste la dépendance à la nicotine. Aussi, moduler sélectivement l'activité d'un sous-type de nAChRs pourrait trouver des applications pour le traitement de maladies neurodégénératives ou encore pour le traitement de dépendances. Toutefois, l'utilisation clinique de ligands de nARhRs comme agents thérapeutiques est sévèrement limitée par des effets secondaires cardiovasculaires et neuromusculaires résultant principalement d'une activation non sélective de différents nAChrs. C'est pourquoi, on dénote un réel regain d'intérêt, ces dernières années, pour le développement de nouveaux ligands encore plus sélectifs de certains sous-types de nAChRs. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'azabicycloalcanes pontés couplés à un hétérocycle, analogues contraints de la nicotine. Pour se faire, nous avons développé une méthode de synthèse commune à deux familles d'azabicycles de complexité fonctionnelle croissante. De plus, la méthodologie de synthèse employée permet d'accéder à des familles de composés azotés originaux possédant une très forte analogie structurale et fonctionnelle ainsi que plusieurs groupements fonctionnels permettant l' introduction du pharmaphore pyridique.

The nAChRS are pentameric membrane proteins formed by five subunits which are arranged to form a pore, they are involved in a wide range of physiological and pathophysiological processes connected to cognitive functions, learning and memory, arousal, reward, motor control and analgesia. That's why, nAChRs have been proposed as potential therapeutic targets for the treatment of pain, epilepsy and a wide range of neurodegenerative and psychiatric disorders such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. Moreover, it has been recently showed that nAChRs partial agonists could constitute an alternative treatment of nicotine addiction in smoking cessation aid. In the past few years, medicinal chemists have been interested in the synthesis of nAchRs subtypes selective ligands with respect to develop new treatments of neurodegenerative disorders. Most of natural and synthetic ligands were derived from bridged azabicycloalcanes, which were considered as conformationally restricted acetylcholine analogues. In this context, polyfunctionalised bridged azabicycloalcanes constitute an interesting pharmacophore for the design of new nAChRs ligands. In this work, we are interested in the design and synthesis of bridged azabicycloalcanes coupled to heterocyclic ring, similar forced analogs of nicotine. To do this, we have developed a common synthesis method for these two azabicyclic families with increasing functional complexity. In addition, the synthetic methodology allows an access to the families of original nitrogen compounds with a very strong structural and fuctional similarity and functional groups, which allow the introduction of pyridinic pharmacophore.