Synthèse et évaluation biologique d'analogues structuraux du 2-méthoxyestradiol : nouvelle voie d'accès aux benzofuranes et benzothiophènes par une méthode éco-compatible

Synthesis and biological evaluation of structural analogues of 2-methoxyestradiol : a new route for the synthsis of benzofurans and benzothiophenes with environmentally friendly conditions

• Auteur / Autrice : Maud Jacubert
• Direction : Mouâd Alami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Benzothiophènes

Benzofurane

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Néovascularisation

Résumé

L’angiogenèse est un processus fondamental du développement embryonnaire et adulte qui induit la formation de vaisseaux sanguins à partir du réseau existant. Il est alors appelé «angiogenèse physiologique». Un dysfonctionnement de ce processus est observé dans de nombreuses pathologies notamment dans les maladies inflammatoires, ischémiques, infectieuses, immunologiques et dans les cancers. Dans ce cas, on parle alors d’ «angiogenèse tumorale». Trois types d’approche thérapeutique ciblent la vascularisation tumorale : l’une vise à la désorganisation rapide des néovaisseaux existants par l’utilisation d’agents anti-vasculaires (VDA), la deuxième consiste à « anormaliser » les vaisseaux tumoraux en bloquant le ligand des récepteurs membranaires Notch, le facteur DLL-4 et la troisième consiste à inhiber la formation des néovaisseaux par le recours à des agents anti-angiogéniques (AIA). Parmi les AIA, le 2-méthoxyestradiol (2-ME2), un métabolite de l’estrogène inhibant la prolifération tumorale via ses activités anti-angiogéniques et pro-apoptotiques, est actuellement en développement clinique de phase II. L’objectif de cette thèse a été de synthétiser puis d’évaluer in vitro de nouveaux analogues structuraux du 2-ME2. Pour cela, nous avons choisi de préparer des analogues comportant en position C2 divers substituants carbonés d’hybridations sp, sp2 et sp3. Les résultats obtenus nous ont décidés à nous intéresser également au développement d’une méthodologie permettant la synthèse d’hétérocycles, benzofuranes et benzothiophènes, constituant les pharmacophores de molécules d’intérêt thérapeutique.

Angiogenesis is a key process of the embryonal and adult growth that induces the formation of blood vessels from the existing network. It is called “physiological angiogenesis”. A modification of this process can be observed in numerous pathologies, in particular in inflammatory, ischemic, infectious and immunologic diseases and in cancers. In this case, this is called “tumoral angiogenesis”. Three kinds of approach target the tumoral vascularization: the first one aims at the rapid disorganization of the existing neovessels by using antivascular agents (VDA), the second one consists in “abnormalizing” the tumoral vessels by blocking the ligand of the membranous receptors Notch, the factor DLL-4 and the third one consists in inhibiting the formation of neovessels thanks to anti-angiogenic agents (AIA). Among the AIA, the 2-methoxyestradiol (2-ME2), an estrogen metabolite inhibiting the tumoral proliferation by its anti-angiogenic and pro-apoptotic activities, is currently in clinical development phase II. The goal of this thesis has been to synthesize and then evaluate in vitro some new analogues of 2-ME2. To fulfill it, we aimed at preparing some analogues which included miscellaneous carbonated substitutes of hybridation sp, sp2 and sp3 in C2 position. Following some of the results obtained during these experiences, we decided then to focus also on the development of a methodology enabling the synthesis of heterocycles, benzofuranes and benzothiophenes, found as pharmacophoric scaffold in molecules of therapeutic interest.