Synthèse biomimétique de la meiogynine A, un sesquiterpène dimère, ligand de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL

Biomimetic total synthesis of meiogynine A, A dimeric sesquiterpenoid inhibiting Bcl-xL and bak interaction

• Auteur / Autrice : Dalia Fomekong Fotsop
• Direction : Françoise Gueritte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction de Suzuki

Diels-Alder, Réaction de

Carbonylation

Résumé

Dans de nombreux cancers, l'apoptose, mort programmée de la cellule, est inhibée par la surexpression de protéines anti-apoptotiques comme Bcl-2 et/ou Bcl-xL ce qui conduit à une croissance incontrolée des tumeurs et au développement de résistance à la chimiothérapie. Bcl-2 et/ou Bcl-xL et/ou Mcl-1 sont donc des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux anticancéreux. Notre équipe a entrepris, il y a quelques années, le criblage systématique d'extraits bruts de plantes tropicales sur Bcl-xL. Cette étude préliminaire a conduit à la caractérisation de la meiogynine A, un sesquiterpène dimère isolé des écorces de Meiogyne cylindrocarpa (Annonaceae), une plante de Malaisie. Nous avons montré que la meiogynine A est un nouvel inhibiteur naturel de l'interaction entre Bcl-xL et le peptide BAK (Ki = 10. 7 µM). Afin de déterminer la configuration absolue de la meiogynine, sa synthèse totale asymetrique a été effectuée au laboratoire. Elle repose sur une approche biomimétique de dimérisation de deux unités similaires, par une réaction de Diels-Alder. Sa synthèse totale a été réalisée en 11 étapes avec de bons rendements avec une seule étape de protection. Par cette même stratégie, nous avons obtenu l'énantiomère de la meiogynine A et deux diatéréoisomères. Tous ces composés ont été testés sur Bcl-xL.

Apoptosis is the programmed cell death used by multicellular organisms to regulate tissue homeostasis through the elimination of useless or potentially harmful cells. For many cancers, this process is inhibited by the surexpression of antiapoptotic protein such as Bcl-2 or Bcl-xL. Our team has recently isolated a new dimeric sesquiterpenoid, meiogynin A, from the barks of meiogyne cylindrocarpa, a malaysian Annonaceae. This compoud is a potent inhibitor of the interaction between Bcl-xL and Bak peptide. Meiogynin A is characterized by the presence of a cis decaline whose all substituants are syn, an exocyclic trisubstitued double bond as well as five asymmetric centers. In the goal to determine the absolute configuration of meiogynin A, a total synthesis was envisaged. Our synthetic approach was based on a biomimetic hypothesis of dimerisation between two bisabolane or zingiberene-type subunits. With that approach, we have obtained meiogynin in 11 steps. Using that same way, we have also synthetized the enantiomer and two diastereomers of meiogynin A.