Métabolites d'éponges marines de la famille de la famille de la palau'amine : isolement et synthèse biomimétique

Secondary metabolites of the family of palau'amine from marine sponges : isolation and biomimetic synthesis

• Auteur / Autrice : Clarisse Lejeune
• Direction : Ali Al-Mourabit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Guanidine

Chimiotaxinomie

Mots clés libres

Pyrroles-2-aminoimidazoles

Nagelamides

Dicetopiperazines

Résumé

Ce manuscrit porte sur l'isolement des métabolites secondaires d'une éponge marine appartenant au genre Axinella, sur la chimiotaxonomie des familles Axinellidae, Agelasidae, Halichondriidae, Dictyonellidae et sur la synthèse biomimétique de P-2-AIs dimériques. L'étude chimique de l'éponge Axinella sp. , récoltée au Liban, a conduit à l'isolement de 17 produits dont trois nouveaux composés : la slagénine D, le stylissazole G et la tribromostyloguanidine. Une étude approfondie de la tribromostyloguanidine par RMN et modélisation moléculaire a permis de confirmer sa configuration relative. Les familles d'éponges marines phylogénétiquement liées ont été étudiées d'un point de vue chimiotaxonomique afin d'établir des liens de parenté par la recherche de marqueurs biochimiques potentiels. Le processus de dimérisation de l' oroïdine a été exploré et a abouti à la première synthèse biomimétique de congénères des nagélamides. Ces synthèses illustrent l'hypothèse de biogenèse du laboratoire désignant l'oroïdine comme précurseur commun aux dimères de la famille des P-2-AIs. Une seconde approche biomimétique de la palau'amine repose sur la méthodologie, développée au laboratoire, d'addition oxydante de guanidine sur un pseudopeptide pyrrole-proline. La voie d'accès au bispseudopeptide a été optimisée en 7 étapes avec un rendement global de 30%. La stratégie d'addition de guanidine a été explorée et a abouti à la synthèse d'intermédiaires avancés de la palau'amine présentant les cycles A, C, D, E et F. La réaction observée est proposée comme cascade biogenétique des congénères de la palau'amine. Ce travail de recherches a permis d'approfondir nos connaissances sur la famille des P-2-AIs par une combinaison d'extraction d'éponges et de synthèse biomimétique conduisant à une approche biomimétique originale de la palau'amine, du nagélamide D et de leurs congénères.

The work described in this manuscript deals with the isolation of marine secondary metabolites from a sponge belonging to the genus Axinella, together with the chemotaxonomy of the families Axinellidae, Agelasidae, Halichondriidae, Dictyonellidae and with the biomimetic syntheses of Pyrrole-2-Aminoimidazole (P-2-AIs) dimers. The chemical study of the selected sponge Axinella sp. Collected in Lebanon led to the isolation of 17 P-2-AIs, including 3 new compounds : slagenine D, stylissazole G and tribromostyloguanidine. An NMR study of tribromostyloguanidine confims its proposed relative configuration. These families of marine sponges have been investigated using a chemotaxonomy approach in search of biomolecular tags to help differentiate species. The process of biomimetic dimerization of oroïdin was explored, leading to the first biomimetic synthesis of nagelamides congeners. These syntheses illustrate our biogenetic hypothesis that identifies oroïdin as a common precursor of P-2-AIs dimers. Another biomimetic approach of palau'amine relies on oxidative methodology of guanidine addition on a pyrrole-proline pseudopeptide. The pathway of the pyrrole-proline bispseudopeptide was shortened down to 7 steps and improved with an overall 30% yield. The strategy of oxidative addition of guanidine was carried out, leading to the formation of advanced precursors of palau'amine bearing the A, C, D, E and F cycles. The reaction cascade observed during this investigation is though to be biomimetic. This research work allowed us to deepen our knowledge on the biogenesis of the P-2-AIs family of sponge metabolites by selectively combining extraction and synthetic studies, thus leading to an original biomimetic approach to the biosynthesis of palau'amine, nagelamides and congeners.