Vers la synthèse stéréosélective des deux isomères naturels de la β-hydroxy-enduracididine, composants-clé des mannopeptimycines

Towards the stereoselective synthesis of the two natural isomers of beta-hydroxy-enduracididine, key-components of mannopeptimycines

• Auteur / Autrice : Maxime Morelle
• Direction : Robert Hugh Dodd, Josiane Thierry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rhodium

Guanidine

Acides aminés

Aldolisation

Mots clés libres

Aziridination

Glycine

Résumé

Le travail décrit dans cette thèse a consisté en l'étude de différentes voies de synthèse de la β-hydroxy-enduracididine, un acide aminé β-hydroxylé hautement fonctionnalisé présent dans les mannopeptimycines, une famille d'agents antibiotiques actifs contre les souches bactériennes résistantes. Dans un premier temps, ce document récapitule les études de la littérature effectuées sur les mannopeptimycines et la β-hydroxy-enduracididine, c'est-à-dire leurs activités biologiques, leur mode d'action et la synthèse d'analogues. La seconde partie présente une approche vers la synthèse de ces acides aminés en se reposant sur une réaction d'aziridination intramoléculaire de sulfamates, catalysée par des métaux de transition et médiée par un réactif de l'iode hypervalent. Nous avons d'abord développé l'accès à divers sulfamates possédant un centre asymétrique en α de l'alcène. Nous avons ensuite testé la réaction d'aziridination sur ces différents substrats, et optimisé les conditions de transfert de nitrène en adoptant une catalyse à base de dirhodium (II,II) chiral. Deux nucléophiles différents ont pu être sélectivement additionnés sur les sulfamates cycliques donnant ainsi accès à des amines substituées. Une seconde approche plus convergente repose sur une réaction d'aldolisation entre un aldéhyde énantiopur possédant un résidu guanidine cyclique, et un dérivé de la glycine. Nous avons ainsi développé une séquence réactionnelle à partir du (S)-glycidol qui a permis d'obtenir les aldéhydes désirés, possédant diffe��rents groupements protecteurs. Des réactions d'aldolisation racémiques ou asymétriques ont été effectuées entre plusieurs dérivés de glycine et ces aldéhydes.

This work deals with the study of different synthetic pathways for the synthesis of β-hydroxy-enduracididine, a highly functionalized amino-acid present in mannopeptimycins, which are antibiotic agents exhibiting a good activity against resistant strains of bacteria. After a summary of the literature dealing with mannopeptimycins and β-hydroxy-enduracididine (biological activities, synthesis of analogs), we then report our studies toward the synthesis of these amino acids using an intramolecular aziridination of sulfamate mediated by hypervalent iodine and catalyzed by transition metals. First we developed the access to various sulfamates and then, we studied the aziridination reaction on these substrates. The reaction conditions were optimized using a chiral dirhodium (II, II) catalyst instead of copper (I). The substituted amines, precursors of β-hydroxy-enduracididine, can be obtained by a selective opening of the cyclic sulfamates by the addition of two different nucleophiles. Another pathway concerning the aldolisation between a glycine derivative and a chiral aldehyde bearing the cyclic guanidine was also studied. We developed a synthetic route from (S)-glycidol leading to the desired aldehyde, which is the key-substrate for the aldolisation step. The aldolisation reaction was tested on chiral or racemic glycine surrogates with this substrate as well as the Garner's aldehyde.