Nouvelles variantes de la condensation de Petasis dans l'élaboration stéréosélective de molécules chirales bioactives

New variants of the Borono-Mannich three-component condensation (the Petasis reaction) in the construction of bioactive molecules

• Auteur / Autrice : Jean-François Soulé
• Direction : Jean-Marie Beau, Stéphanie Norsikian
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Acides boroniques

Mots clés libres

Réactions multicomposantes de Petasis

Alpha-hydroxyaldéhydes

Conduramines

Influenza

Inhibiteurs de neuraminidases

Analogues de zanamivir

Résumé

La principale thématique abordée au cours de cette thèse est le développement de la réaction de Petasis : réaction multicomposante entre un dérivé carbonylé, un dérivé organoboré et une amine. Dans une première partie, une version intramoléculaire, où les fonctions acide boronique et alpha-hydroxyaldéhyde sont sur la même molécule, a permis de synthétiser des carbocycles qui après déprotection de la fonction amine conduisent aux conduramines (molécules synthétiques inhibitrices de glycosidase). Un remarquable changement de diastéréoséle��ctivité a pu être observé en fonction du solvant utilisé lors du couplage de Petasis. Dans une seconde partie, la recherche de nouveaux inhibiteurs de neuraminidases a été menée. Leurs structures sont généralement des analogues de l'état de transition lors de la réaction de coupure de l'acide sialique par ces enzymes. Dans cet objectif une séquence rapide et efficace a été réalisée pour la synthèse de molécules possédant le cœur cyclique du renleza avec la possibilité de faire varier les substituants en position C-6. Trois variations de cette chaîne ont été réalisées. Cette séquence s'appuie sur l'utilisation d'une réaction de Petasis intermoléculaire. Après un aménagement fonctionnel de la fonction amine, les alpha-aminoalcools ainsi obtenus ont pu être fonctionnalisés. Mis en présence de trichlorure de fer hexahydraté, ces aminoalcools conduisent soit à un composé cyclique de type Neu5Acen, soit à une oxazoline qui est transformée en analogues possédant une fonction amine ou guanidine en position C-4. L'évaluation des activités biologiques de ces composés est aussi décrite.

This Ph. D. Work is centered on the Petasis reaction, a recent variation of the Mannich reaction using a vinylboronic acid as the nucleophile. First, we synthesized a highly functionalized vinylboronic acid containing an alphahydroxyaldehyde function for the development of a new intramolecular version of this reaction leading to carbocycles ''conduramines'' (antiglycosidase inhibitor). An interesting change of diastereoselectivity was observed when using different solvents in this Petasis coupling. The second part involved the synthesis of novel potent inhibitors of Influenza neuraminidases using the intermolecular version of the Petasis reaction with an appropriate boronic acid. Ln the first instance, we decided to synthesize a Relenza-type molecule (neuraminidase inhibitor) having, at the C-6 position, a hydrophobic substituent analogous to the Tamiflu one. We developed a short synthetic route to the highly valuable dihydropyran framework of zanamivir congeners by coupling the boronic acid Mannich reaction to an iron(III)-promoted one-pot cascade of deprotection - C-C double bond isomerization - cyclization - oxazoline formation. Moreover, adding a limited amount of water to the iron promoter induced direct opening of the bicyclic oxazoline to Neu5Ac2en congeners in high yields and the biological activities were evalued.