Elaboration, caractérisations physico-chimiques, études antiprolifératives, de vectorisation et de pénétration cellulaire de nouveaux glycoligands et glycocomplexes de cuivre(ii)

Elaboration, physico6chemical caracterisations, antiproliferative studies, vectorisation and cell penetration of novel glycoligands and copper(ii) glycocomplexes

• Auteur / Autrice : Ludivine Garcia
• Direction : Clotilde Policar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie bioinorganique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cuivre

Cellules cancéreuses

Fluorescence

Résumé

Les glycoligands sont des ligands centrés sur des sucres fonctionnalisés par des bases de Lewis. Ce sont des agents de chélation contraints et rigides impliquant les propriétés conformationnelles du sucre dans la sphère de coordination. Au cours de cette thèse, plusieurs séries de glycoligands centrés sur des furannoses ont été synthétisées en faisant systématiquement varier la configuration du carbone C3 et les pinces chélatantes. Les glycoligands et leurs propriétés de complexation ont été analysés par de nombreuses techniques physico-chimiques telles que les spectroscopies RPE, de fluorescence, de dichroïsme circulaire, de diffraction des rayons X ainsi que la voltammétrie cyclique, la microscopie confocale et la microcalorimétrie. Des études ont également été réalisées pour tester leur activité antiproliférative potentielle sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines. Les glycoligands, savamment modulés par des pinces chélatantes, se sont révélés être des ligands suffisamment contraints pour contrôler le potentiel d’oxydoréduction du couple Cu (II/I), la prédétermination de chiralité au niveau de dimères de Cu (II) et la sélectivité métallique. De plus, les tests biologiques ont révélé que des glycocomplexes de Cu (II) pouvaient être vectorisés par une apo-protéine, l’apo-NCS et ainsi voir leur activité antiproliférative augmentée d’un facteur deux à trois. Grâce à la fluorescence exceptionnelle d’un des glycoligands, sa perméabilité vis-à-vis d’une membrane de vésicule géante unilamellaire et sa biodistribution ont pu être étudiées. Son activité antiproliférative a été reliée à sa localisation dans certaines organelles mais pas dans le noyau des cellules U937.

Glycoligands are ligands centered on a sugar platform and functionnalized by Lewis bases. They are constrained and rigid chelating molecules implying the conformational properties of the sugar into the coordination sphere. During this PhD, several series of glycoligands centered on furanoses were synthesized with a systematic modification of the configuration of the carbon C3 and of the chelating claws. Glycoligands and their complexation properties were analysed by different physico-chemical techniques such as the UV-visible, EPR, IR, fluorescence, circular dichroïsm, RX diffraction spectroscopies and also such as cyclic voltametry, confocal microscopy and microcalorimetry. Studies on cells were also performed to test their potential antiproliferative activity on tumorous cell lines. Tuning of glycoligands with various chelating claws, revealed that they are ligands enough constrained to control the oxidoreduction potential of the couple Cu (II/I), the predetermination of chirality of dimeric Cu (II) glycocomplexes and the metal selectivity. Furthermore, biological tests highlight the possible vectorisation of Cu (II) glycocomplexes by the apo-protein NCS to get an increased activity of a factor two to three. Due to the exceptional fluorescence of one of the glycoligand, its permeability towards membranes of giant unilamellar vesicles and biodistribution could be studied. Its antiproliferative activity was related to its localisation in some organelles but not in the nucleus of U937 cell line.