Arylation, alcénylation et alcynylation directes d'azoles et conception et synthèse d'inhibiteurs de la polymérase du virus de la dengue

Direct arylation, alkenylation and alkynylation of azoles and conception and synthesis of the dengue virus polymeraseinhibitors

• Auteur / Autrice : François Besselièvre
• Direction : Sandrine Piguel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Cuivre

Palladium

Résumé

La dengue est une maladie virale tropicale transmise par le moustique (Acedes aegypti). Chaque année, elle cause 500 000 hospitalisations et provoque le décès de 25 000 personnes. D’autre part 2,5 milliards d’individus vivent dans la région endémique du moustique et sont susceptibles d’être touchés par la maladie. A ce jour, il n’existe aucun traitement, ni vaccin, ni chimiothérapie. Afin de lutter contre la maladie, il est nécessaire de proposer des molécules inhibant la réplication virale. . La polymérase NS5 du virus de la dengue est très importante pour la réplication et constitue une bonne cible pour une chimiothérapie. L’équipe du Docteur Canard à Marseille a étudié la polymérase et à développé un test rapide afin de cribler des chimiothèques. Ainsi, la chimiothèque de l’institut Curie/CNRS riche de > 10 000 composés a été testée et a révélé 3 molécules, des « hits », possédant une bonne activité. Le but de la thèse a été de développer une chimie moderne permettant la production rapide de composé analogues des hits. Dans ce but, des réactions d’arylation, d’alcénylation et d’alcynylation directes d’azotes catalysées par le palladium ou le cuivre ont été développées. Une grande collection de molécules a été produite et certains composés ont donné des résultats intéressants sur l’inhibition de la polymérase, notamment en test cellulaire.

The dengue is a mosquito-borne viral disease. Every year, 500 000 persons are being hospitalized because of this disease and 25 000 die from severe infections. The mosquito is found in subtropical area where 2,5 billion people live. Nearly half the population of the earth is at risk of beinf infected. Today, there is absolutely no treatment nor vaccination available. To fight against the disease molecules inhibiting the multiplication of the virus are required. The viral polymerase NS5 is very important for this replication and is an excellent target for drug development. Dr Canard group in Marseille has studied the polymerase for years and has designed a test in order to screen libraries of compound an find inhibitors of NS5. Therefore, the Curie/CNRS library (>10000 molecules) has been screened and 3 molecules called “hits” have shown interesting activities. The aim of this work was to develop modern chemistry that allows the rapid production of analogs of those 3 hits. To this end. Palladium and copper catalysed direct arylation, alkenylation and alkynylation of azole have been carried out. Many molecules were synthesized and some of them gave interesting results on the isolated polymerase but also in infested cells.