Rôle de la protéase Nexine-1 dans l'athérothrombose

Role of protease Nexin-1 in atherothrombosis

• Auteur / Autrice : Yacine Boulaftali
• Direction : Marie-Christine Bouton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antithrombiniques

métabolisme

Anticoagulants

Activateur du plasminogène de type urokinase

Thrombose

Protéase nexines

Serpine E2

Résumé

L'équilibre protéase/anti-protéase joue un rôle important dans le remodelage vasculaire. Les protéases à serine sont impliqués dans la coagulation et la fibrinolyse. L'action des protéases à serine est régulée par des inhibiteurs appelés, les serpines. Parmi les serpines, la protéase nexin-1 (PN-l)fait l'objet de nombreuses études au laboratoire. La PN-1 est une glycoprotéine de 43-50kDa qui inhibe la thrombine, les activateurs du plasminogène et la plasmine. Elle n'est pas détectée dans le plasma mais des études du laboratoire ont montré que la PN-1 est exprimée par les cellules de la paroi vasculaire notamment les cellules musculaires lisses (CMLs) et les cellules endothéliales. Notre travail a pour objet d'étudier le rôle de la PN-1 dans l'athérothrombose. Nous avons montré que la PN-1 est surexprimée au cours du développement de l'athérothrombose. Dans la plaque, l'expression de PN-1 n'est pas seulement associée aux cellules de la paroi mais également aux cellules sanguines. Nous avons observé que les plaquettes et les monocytes/macrophages véhiculent la PN-1 au sein de la plaque d'athérome. Nous avons montré pour la première fois que la PN-1 plaquettaire possède des propriétés anticoagulantes et antithrombotiques. Au cours de cette étude, nous avons montré que la PN-1 plaquettaire est un inhibiteur tout aussi efficace que le PAI-1 vis à vis de l'urokinase. Nous avons observé dans une dernière étude que la PN-1 plaquettaire est un régulateur négatif de la fibrinolyse in vitro et de la thrombolyse in vivo. L'ensemble de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives quant à la régulation des serines protéases plasmatiques.

The protease/anti-protease balance plays an important role in the vascular remodelling. Proteases are involved in the coagulation and thé fibrinolysis. The action of serine proteases is regulated by inhibitors named serpins. Amon serpins, protease nexin-1 ( PN-1) is an emergent serpin in the cardiovascular research. PN-1 is a glycoprotein of 43-50kDa which inhibits thrombin, plasminogen activators and plasmin. It's not detected in the plasma but studies of the laboratory showed that PN-1 is expressed by vascular cells in particular in the smooth muscle cells (SMCs) and endothelial cells. Our aim was to study the role of PN-1 in atherothrombosis. We observed that PN-1 is upregulated during the development of the atherothrombosis. In the plaque, the expression of PN-1 is not only associated with the vascular cells but also with the blood cells. We observed that platelets and monocytes / macrophages convey PN-1 within the atheroma plaque. We demonstrated for the first time that platelet PN-1 possesses anticoagulant and antithrombotic properties. In this study, we also observed that platelet PN-1 is an inhibitor so effective as plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). We showed in a last study that platelet PN-1 is a negative regulator of the in vitro fibrinolysis and the in vivo thrombolysis. All these results raise new perspectives a for the regulation of plasmatic serine proteases.