Recherche de mécanismes thérapeutiques dans un modèle murin d'hyperhomocystéinémie : approche alimentaire et génétique

Search of therapeutic mechanisms in a murine model of hyperhomocysteinemia : food and genetic approach

• Auteur / Autrice : Christophe Noll
• Direction : Nathalie Janel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Structure, fonction et ingéniérie des protéines
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

métabolisme

Foie

Syndrome de Down

Protein-Serine-Threonine Kinases

Régulation de l'expression des gènes

Hyperhomocystéinémie

Résumé

L'hyperhomocystéinémie, intermédiaire ou modérée, est une pathologie le plus souvent liée à un déficit en vitamines et/ou à une mauvaise hygiène de vie. L'hyperhomocystéinémie est maintenant bien reconnue comme étant un facteur de risque de développement d'athérosclérose ou d'accidents cérébrovasculaires. C'est pourquoi, développer une démarche thérapeutique visant à normaliser ou réduire l'homocystéinémie est un enjeu de santé publique. Dans une première partie, nous nous sommes intéressé à une supplémentation chronique en polyphénols chez des souris hyperhomocystéinémiques. Les polyphénols sont une classe de molécules naturelles connues pour leurs propriétés antioxydantes et leurs vertus bénéfiques sur la physiologie vasculaire. Une supplémentation chronique d'un extrait polyphénolique,de vin a permis de restaurer le métabolisme hépatique de l'homocystéine, ainsi que l'activité de différentes enzymes du métabolisme des xénobiotiques. De plus, elle a permis de prévenir l'apparition d'une fibrose hépatique et de diminuer l'expression de gènes impliqués dans la dysfonction endothéliale au niveau de l'aorte des souris hyperhomocystéinémiques. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressé au métabolisme de l'homocystéine dans différents modèles murins de trisomie 21. Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent naturellement un taux d'homocystéine plus bas que la population générale, et semblent protégés contre le développement de l'athérosclérose. Nos résultats montrent l'implication de la surexpression de Dyrkia, une sérine/thréonine kinase présente sur le chromosome 21 humain, sur le métabolisme hépatique de l'homocystéine, passant par une augmentation de l'activité de la S- adénosylhomocystéine hydrolase (SAHH), enzyme permettant la condensation de l'homocystéine et de l'adénosine. Nos résultats montrent que la surexpression de Dyrkia induit une augmentation de la transcription et de l'activité hépatique de la NAD(P)H quinone oxydoréductase, une enzyme dont le produit de la réaction, le NAD+, sert de cofacteur enzymatique à la SAHH. En conclusion, nos résultats montrent que par une approche nutritionnelle, il est possible de faire diminuer le taux d'homocystéine plasmatique et de prévenir l'apparition de certains phénotypes associés à l'hyperhomocystéinémie. De plus, une approche génétique permet de moduler le métabolisme hépatique de l'homocystéine et est une première voie dans l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Hyperhomocysteinemia, mild and moderate, is a pathology linked to vitamin deficiency and/or unhealthy lifestyle. Hyperhomocysteinemia is now well recognized as a risk factor for developping cerebrovascular disease or atherosclerosis. Thus, developping new therapeutic approaches in order to decrease plasma homocysteine level is a public health issue. The first part of this work has consisted in studying a chronic supplémentation of polyphénols on hyperhomocysteinemic mice. Polyphenols are a class of natural organic compounds recognized for their antioxidant properties and their bénéficiai effects on vascular physiology. A chronic supplémentation of a red wine polyphenolic extract restores hepatic homocysteine metabolism, and activity of several xenobiotic-metabolizing enzymes. Furthermore, this supplémentation prevents thé development of hepatic fibrosis and induces a decrease expression of gènes involved in endothelial dysfunction in aorta of hyperhomocysteinemic mice. The second part of this work has consisted in studying the hepatic homocysteine metabolism in several murine models of trisomy 21. People with trisomy 21 have a lower plasma homocysteine level and seem to be protected against cardiovascular disease. Our results show the implication of Dyrkia, a serine/thréonine kinase found on the human chromosome 21, onto the hepatic homocysteine metabolism through an increase in hepatic S-adenosylhomocysteine hydrolase (SAHH) activity, an enzyme which condenses homocysteine and adenosine. Dyrkla induces an increase in NAD(P)H:quinone oxidoreductase hepatic gene expression and activity, an enzyme which the product of the reaction is NAD+, an enzymatic co-factor of SAHH. In conclusion, our results show that by a nutritional approach, we could decrease plasma homocysteine level and prevent some phenotypes associated with hyperhomocysteinemia. Furthermore, a genetic approach could modulate hepatic homocysteine metabolism and would be a first step in developing new therapeutic strategies.