Lupus Erythémateux Systémique : polymorphisme des gènes et expression des molécules d'ahésion et de régulation de l'immunité

Lupus Eritematoso sistẽmico : polimorfismos gẽnicos e expressão de moleculas de adésão e immno-regulatorias

Systemic Lupus Erythematosus : gene polymorpMsm and adhesion molecules and immunoregulatoiy molecule expression

• Auteur / Autrice : João Alexandre Tres Pancoto
• Direction : Philippe Moreau, Eduardo A. Donadi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Molécules d'adhérence cellulaire

Galectine 1

Antigènes HLA

Neutropénie

Polymorphisme génétique

Lupus érythémateux disséminé

Résumé

Le Lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune multisystémique. La neutropénie est une cause de morbidité et de mortalité. Nous avons évalué les polymorphismes de gènes liés à la pathogenèse de la maladie situés dans le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH), comme ceux du TNF (-308A/G et -238A/G: promoteur) et de la molécule immunorégulatrice HLA-G (+/-14 pb et 3142C/G: région 3') ainsi que les gènes de l'IFN-γ(-1-874A/T: intron 1) et TIL18 (-607A/C et -137C/G: promoteur) hors dta MHC. Nous avons évalué par cytométrie de flux, l'apoptose/nécrose des neutrophiles, l'expression des molécules d'adhésion CD62L et CDl lb/mac-1 et de HLA-G dans les cellules circulantes de patients avec neutropénie. Nous avons quantifié les taux de HLA-G solubles et de la galectine 1 à propriétés iinniunomodulatrices. Seul Fallèle TNF-308A et le génotype-308A/G sont associées à une susceptibilité au développement du LES, Les patients présentent une augmentation de la nécrose des neutrophiles, tandis que l'apoptose et l'expression des molécules d'adhésion ne diffèrent pas significativement. Nous montrons une corrélation positive entre HLA-G et les molécules CD62L et CDl Ib/mac-L Les lymphocytes des patients ont plus de HLA-G de surface, alors que dans les neutrophiles de patients et des contrôles, l'expression de HLA-G est faible. Les niveaux de HLA-G solubles des patients sont plus faibles que chez les témoins, tandis que les niveaux de galectine-1 ne sont pas différents. Les patients présentait donc une dérégulation ciblée des processus de mort cellulaire ainsi que des modifications d'expression des molécules d'adhésion et immimorégulatrices dans les cellules circulantes.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multisystem autoimmune disease. Neutropenia is an important cause of morbidity and mortality. We evaluated several polymorphic sites associated with disease pathogenesis, including genes located within the Major histocompatibility Complex (MHCX i e. , TNF (-308A/G and -238A/G : promoter) and immunoregulatory HLA-G (+/-14 bp and +3142C/G: 3' region), and IFN-γ (+874A/T:intron 1) and IL-18 (-607A/C and-137C/G: promoter) genes outside of MHC. Furthermore, we evaluated by flow cytometry, apoptosis/necrosis of neutrophils and expression of adhesion molecules (CD62L and CDl lb/mac-1) and HLA-G in circulating cells of SLE patients, with neutropenia. Furthermore we quantified levels of soluble immunoregulatory molecules HLA-G and galectin 1. Among the polymorphic sites studied, only the TNF-308A allele and genotype-308A /G were associated with susceptibility to SIJE development. Compared with controls, SLE patients exhibited increased neutrophil necrosis, while apoptosis and expression of CD62L and CDl lb/mac-1 on neutrophils did not differ, showing a trend increase of these molecules in patients. We found a positive correlation between HLA-G and CD62L and CDl lb/mac-1 expressions. Lymphocytes from patients showed increased HLA-G surface expression, whereas in neutrophils of patients and controls, HLA-G expression was low. The levels of soluble HLA-G in patients were lower when compared to controls, while the level of galectin-1 was closely similar to controls. Taken together, these results indicated that patients show deregulation of cell death and alterations of expression of adhesion and imunoregulatory molecules on peripheral blood cells.