Rôle des facteurs de transcription STATs et Ikaros dans les leucémies aiguës lymphoblastiques

Importance of STATs and Ikaros transcription factors in acute lymphoblastic leukemia

• Auteur / Autrice : Clémence Virely
• Direction : Jacques Ghysdael
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes suppresseurs de tumeur

Souris

Protéines de fusion bcr-abl

Leucémie lymphoïde

Facteur de transcription Ikaros

Leucémie-lymphome lymphoblastique à précurseurs B et T

Résumé

Les facteurs de transcription STAT3, STAT5 et Ikaros sont impliqués dans rhématopoïèse normale et leur expression est fréquemment dérégulée dans les hémopathies humaines. Dans une première partie de mon travail, nous avons mis en évidence que STAT5 est essentiel pour l'initiation de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) induite par F oncogene TEL-JAK2. Nous avons également montré que les leucémies TEL-JAK2 requièrent nécessairement l'expression des facteurs STAT3 ou STAT5 pour leur maintien à long terme. Parallèlement à ce projet, nous avons mis en évidence une interaction fonctionnelle entre le facteur de transcription STAT5 et le produit du gène suppresseur de tumeur Ikzfl in vitro. In vivo, nous avons montré une synergie entre l'oncogène BCR-ABL et la perte de fonction d'un allèle du gène Ikzfl dans les LAL-B STAT5 dépendantes. Les cellules tumorales déficientes ou non pour l'expression d'Ikaros n'expriment pas d'isoforme dominantes négatives d'Ikaros. Les analyses du réarrangement des gènes codant les chaînes des immunoglobulines montrent que les cellules leucémiques BCR-ABL⁺/⁰ ; Ik⁺/⁺ sont monoclonales alors que les leucémies accélérées sont polyclonales. La perte de fonction d'Ikzfl atténue la pression de sélection d'autres mutations pro-oncogéniques. Des analyses génomique par CGH indiquent que les tumeurs BCR-ABL⁺/⁰; Ik⁺/⁺ présentent de multiples anomalies chromosomiques récurrentes. En revanche, très peu d'anomalies chromosomiques sont observées dans les tumeurs accélérées. L'étude transcriptomique des tumeurs BCR-ABL⁺/⁰; Ik⁺/⁺ et BCR-ABL⁺/⁰; IkL/⁺ nous a permis d'identifier 293 sondes dérégulées entre les tumeurs de deux génotypes.

Transcription factors STAT3, STAT5 and Ikaros are involved in normal hematopoiesis and expression of these factors is frequently deregulated in human leukemias. In the first part of my thesis, we have demonstrated that STAT5 expression is essential for the initiation of acute lymphoblastic leukemia (ALL) induced by TEL-JAK2 oncogene. Then, we have shown that TEL-JAK2 leukemia require necessarily STAT3 or STAT5 expression for their long-term maintenance. In a second part, we have demonstrated a functional interaction between the transcription factor STAT5 and Ikzfl a tumor suppressor gene in vitro. In vivo, we have shown a synergy between BCR-ABL oncogene and the loss of function of one allele of Ikzfl gene in STAT5 dependent B-ALL. Leukemic blasts deficient or not for Ikaros expression do not express dominant negative Ikaros isoforms. The loss of a single Ikzfl allele is suffïcient to cooperate with BCR-ABL in leukemogenesis. Analysis VH-to-DJH immunoglobulin heavy chain locus rearrangement showed that leukemic cells BCR-ABL⁺/⁰; Ik⁺/⁺ are monoclonal while fast arising leukemia are polyclonal. These observations suggest that loss of function of a single Ikzfl allele alleviates the requirement for the selection of additional oncogenic events that characterize disease progression in BCR-ABL-induced leukemogenesis. In line with this notion, CGH array analysis showed quantitative and qualitative reductions of chromosomal numerical abnormalities in Ikaros-deficient BCR-ABL tumors as compared to BCR-ABL⁺/⁰; Ik⁺/⁺ tumors. Global Transcriptomic analysis revealed that 293 probsets are deregulated between BCR-ABL⁺/⁰; Ik⁺/⁺ and BCR-ABL⁺/⁰; IkL/⁺ tumors.