Analyse des relations entre le facteur de transcription hétérodimérique SCALLOPED/VESTIGIAL et la voie suppresseur de tumeur Hippo chez Drosophila melanogaster

Analysis of the relationship between the heterodimeric transcription factor SCALLOPED/VESTIGIAL and the Hippo tumor suppressor pathway in Drosophila melanogaster

• Auteur / Autrice : Youlian Plamenov Goulev
• Direction : Alain Zider
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Morphogenèse

Facteurs de transcription

Protéines suppresseurs de tumeurs

croissance et développement

Ailes d'animaux

Drosophila melanogaster

Résumé

La voie suppresseur de tumeur Hippo a récemment été identifiée en tant que mécanisme principal qui restreint la taille des organes chez la drosophile. YKI, l'effecteur nucléaire de cette voie, est capable de réguler des gènes impliqués dans la croissance, la prolifération et la survie cellulaire. Chez les mammifères, la voie Hippo est impliquée dans l'inhibition de contacte, la croissance tissulaire et la tumorigenèse. YKI est un activateur transcriptionnel qui ne possède pas de domaine de liaison à l'ADN et qui doit interagir avec d'autres facteurs de transcription. Chez la drosophile, SD représente une protéine capable de se fixer sur l'ADN grâce à son domaine TEA. Pendant le développement, SD interagit physiquement avec la protéine VG afin de former un complexe régulant la morphogenèse de l'aile. SD joue un rôle important dans le contrôle de la prolifération cellulaire suggérant l'existence d'un lien potentiel avec YKI. Au cours de ma thèse, j'ai dentifié SD comme un partenaire de YKI. J'ai montré que l'interaction entre SD et YKI augmente l'activité transcriptionnelle de SD et entraine la localisation nucléaire de YKI. J'ai également démontré que la surexpression de yki induit l'expression de vg et de dE2F-l, deux gènes cibles du complexe SD/VG. De plus, j'ai établi que YKI est nécessaire aux fonctions de SD in vivo. Enfin, j'ai pu observer que la prolifération induite par YKI ou par l'inactivation de la voie Hippo dans le disque imaginai d'aile, était significativement réduite dans un contexte mutant hypomorphe pour sd. L'ensemble de ces résultats suggère l'interaction SD-YKI est impliquée dans les fonctions de la voie Hippo.

The Hippo tumor suppressor pathway has recently emerged as a central mechanism that restricts organ size in Drosophila. This pathway impinges on the transcriptional coactivator YKI to regulate the transcription of target genes involved in cell growth, proliferation and survival in fly. In mammals, Hippo pathway is involved in cell contact inhibition, tissue growth control and tumorigenesis. YKI is a transactivator but lacks a DNA binding domain, so it needs a partner having such a domain to promote transcription. In Drosophila, SD belongs to a family of evolutionarily conserved proteins characterized by the presence of a TEA DNA binding domain. During wing development, SD physically interacts with VG to form a complex that regulates wing morphogenesis. SD plays an important role in the control of cell proliferation suggesting the possibility of SD as an YKI target transcription factor. During my thesis, I identified SD as a partner of YKI. I showed that interaction between SD and YKI increases SD transcriptional activity both ex vivo in Drosophila S2 cells and in vivo in Drosophila wing discs and promotes YKI nuclear localization. I also showed that yki overexpression induces vg and dE2F-l expression, two target genes of SD/VG complex. Moreover, I presented evidence that YKI is required for SD in vivo fonctions. Finally, I demonstrated that proliferation induced by YKI or by Hippo inactivation in wing disc, was significantly reduced in a sd hypomorphic mutant context. Altogether these findings suggest that YKI-SD interaction participates to the Hippo control of tissue growth in the wing disc.