Agrégation des peptides et protéines amyloïdes par simulations numériques

Aggregation of amyloid peptides and proteins by computer simulations

• Auteur / Autrice : Yassmine Chebaro
• Direction : Philippe Derreumaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Analyse du génome et modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles moléculaires

Maladie d'Alzheimer

Multimérisation de protéines

Complexes multiprotéiques

Peptides bêta-amyloïdes

Simulation numérique

Résumé

L'agrégation des peptides en fibres et oligomères amyloïdes est la cause principale des maladies neurodégénératives. Nous nous intéressons dans cette thèse aux maladies à prions et Alzheimer. Les deux protéines impliquées dans ces pathologies sont respectivement les peptides Abeta et la protéine prion. Le processus d'auto-assemblage de ces protéines en oligomères toxiques est difficilement caractérisable par les techniques expérimentales à l'heure actuelle et la formation de fibres amyloïdes est un phénomène très lent, in vitro et in vivo. L'utilisation des simulations in silico est alors être un outil important pour une meilleure compréhension de l'assemblage pathologique. Dans ce travail, nous utilisons un champ de force (OPEP) basé sur un modèle de représentation réduite des acides aminés, permettant l'accès à des temps de simulations longs afin d'identifier les modifications structurales associées à l'assemblage amyloïde. Dans un premier temps, la présentation du modèle et de la fonction énergétique associée sont décrits, suivies de leurs validations sur des systèmes tests. Ensuite nous présentons les résultats de OPEP dans l'identification des propriétés structurales et thermodynamiques du peptide amyloïde Abeta(16-35), l'étude du mécanisme d'inhibition et de dissociation de fibrilles préformées en présence de peptides N-méthylés, et l'étude de deux systèmes modèles pour l'agrégation amyloïde. La troisième partie porte sur l'étude du mutant T183A de la protéine prion, responsable de la maladie de Creutzfeld-Jacob, sous formes de monomère et dimère, ainsi que sur l'agrégation de l'hélice Hl de la protéine prion, sous formes monomériques, dimériques et tétramériques.

The aggregation of amyloid peptides and proteins is the hallmark of neurodegenerative disease. In this thesis, we were interested in the Alzheimer disease and the prion related diseases. The two proteins implicated in those pathologies are the Abeta peptides and the prion protein respectively. The self-assembly of these soluble proteins into toxix oligomers is difficult to caracterize using the actual experimental techniques and the formation of amyloid fibrils is a very slow process in vitro and in vivo. The use of in silico simulation methods is therefore a useful tool to a better understanding of the pathological assembly. In this work, we used the coarse-grained force field (OPEP) based on a reduced representation of the amino-acids, allowing the acccess to longer simulation times in order to identify the structural modifications associated with the amyloid assembly. First, we review the coarse-grained model and the energy function associated to it, followed by its validation on numerous Systems. Then, we present the results of OPEP on the identification of the structural and thermodynamical properties of the amyloid peptide Abeta(16-35), the study of the inhibition mechanism on a preformed fibril in the presence of N-methylated inhibitors, and finally the study of de novo synthesized model peptides of the amyloid aggregation. The last part of the work concerns the study of the prion protein and the effect of the T183A mutation, causing Creutzfeld-Jacob disease, on its structure and stability, in the monomeric and dimeric forms of the protein, as well as the aggregation properties of the Hl helix of the prion protein in its monomeric, dimeric and tetrameric states.