Rôle de la voie Wnt/beta-caténine dans l'homéostasie immunitaire hépatique

Role of the Wnt/ß-catenin signaling in the immune homeostasis of the liver

• Auteur / Autrice : Marie Anson
• Direction : Mireille Viguier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines de type Wingless

immunologie

Homéostasie

Tumeurs du foie

bêta-Caténine

Inflammation

Facteur de transcription NF-kappa B

Résumé

La voie Wnt/p-caténine est une voie majeure dans la carcinogenèse du foie. De plus, le développement de CMC est favorisé par des conditions inflammatoires chroniques. Pourtant, aucune donnée n'est disponible quant aux liens entre la voie Wnt/ß-caténine et l'inflammation. Dans ce contexte, nous avons étudié les relations entre la voie Wnt/ß-caténine et le microenvironnement hépatique et l'implication du système immunitaire dans la tumorigenèse dépendante de p-caténine. Nous avons montré que l'inflammation est un nouvel acteur impliqué dans la tumorigenèse hépatique induite par l'activation de la ß-caténine. En effet, la ß-caténine est capable d'induire un programme inflammatoire associée à la production de différentes chimiokines, à l'activation de NF-KB dans l'hépatocyte et à l'activation des cellules NKT. De manière intéressante, nous avons montré que la ß-caténine contrôle simultanément des effecteurs pro inflammatoires et des signaux opposés, comme LECT2, qui participe au maintien d'un faible niveau inflammation. De plus, nous avons montré que la délétion de LECT2, ainsi que la délétion des NKT de type I, se caractérise par une augmentation de l'initiation et de la progression tumorale, conduisant à des tumeurs peu différenciées et plus agressives, avec dans certains cas, la présence de métastases pulmonaires. Ceci met en évidence le rôle anti-tumoral des NKT de type I dans la carcinogenèse induite par l'activation de la ß-caténine dans le foie. Nos résultats montrent que, par le contrôle de médiateurs pro et anti-inflammatoires, la signalisation Wnt/ß-caténine est capable de mettre en place un milieu inflammatoire qui détermine le degré d'agressivité des tumeurs.

Wnt/ß-catenin signaling is one of the major carcinogenic pathways of the liver. Chronic inflammation was reported to be a key déterminant stimulating the development of human hepatocellular carcinoma (HCC). Until now, no one has addressed a link between the Wnt/ß-catenin signaling triggered in hepatocytes with inflammation. During this study, we decided to investigate this relationship within the liver microenvironment and to explore the involvement of the immune System in ß-catenin-dependent liver tumorigenesis. We showed for the first time that inflammation was a new participant in ß-catenin-induced tumorigenesis. Indeed, we demonstrated that ß-catenin was able to instruct a complex inflammatory program associated to the synthesis of inflammatory chemokines, the activation of NF-KB signaling pathway in hepatocytes and finally by targeting specifically invariant NKT cells. Interestingly, we found that p-catenin simultaneously controls pro inflammatory mediators and opposite signals, such as LECT2 that chronically lowers inflammatory level. Moreover, we showed that either LECT2 or type I NKT deletion significantly accentuetes initiation and progression stages of ß-catenin-dependent tumorigenesis, evidenced by the occurrence of undifferentiated, proliferative and aggressive tumors associated with pulmonary metastasis. Our results demonstrate the anti-tumoral role played by type I NKT cells during ß-catenin-induced liver tumorigenesis. In conclusion, we identified that by controlling pro and anti-inflammatory signals, Wnt/ß-catenin pathway orchestrates the establishment of an inflammatory milieu that determines the aggressiveness of tumors.