Lag-3 : une cible thérapeutique dans les pathologies inflammatoires et tumorales cutanées

Lag-3 : a therapeutic target in inflammatory and tumor cutaneous diseases

• Auteur / Autrice : Patrice Hémon
• Direction : Hervé Bachelez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie cutanée
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T cytotoxiques

Antigènes d'histocompatibilité de classe II

Psoriasis

Activation des lymphocytes

Apoptose

Mélanome

Résumé

LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3) est une protéine exprimée à la surface des cellules T activées qui se lie avec une haute affinité aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH II). Associé au complexe CD3 du récepteur des lymphocytes T (TCR), LAG-3 est considéré comme un corécepteur indépendant, contrôlant la fonction des cellules T en régulant négativement les signaux de transduction induits par le TCR. Nous avons étudié l'expression et le rôle de LAG-3 dans une pathologie tumorale, le mélanome (4% des cancers cutanés mais responsable de 75% des décès), et une pathologie inflammatoire, le psoriasis. (1). II existe une expression anormale des molécules du CMH II dans plus de 40 % des mélanomes primaires et près de 70% des mélanomes métastatiques, clairement associée à un mauvais pronostic. Notre étude démontre que l'interaction entre LAG-3 et le CMH II permet une inhibition de la réponse immunitaire et induit une résistance à l'apoptose des cellules tumorales via l'activation des voies de signalisation MAPK/Erk et PI3K/Akt. Dès lors, l'utilisation d'un anticorps bloquant anti-LAG-3 devrait permettre d'augmenter l'efficacité des chimiothérapies dans les mélanomes qui présentent des métastases CMH IL (2) L'analyse de l'expression de LAG-3 sur les cellules T infiltrant la peau lésée de patients atteints de psoriasis montre une forte expression de cette molécule sur les lymphocytes T CD4 détectés dans le derme. L'utilisation d'un anticorps cytotoxique dans le psoriasis devrait favoriser l'élimination de cet acteur cellulaire majeur dans la boucle de régulation complexe établie entre kératinocytes, cellules dendritiques et cellules T.

LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3) is a protein expressed on activated T cells' surface that binds the major histocompatibility complex class II (CMH II) with high affinity. Associated with the CD3 complex of the lymphocyte T cell receptor (TCR), LAG-3 is considered as an independent co-receptor that controls the function of T cells by negatively regulating the transduction signals induced by the TCR. We have studied the expression and the role of LAG-3 in a malignant disease: the melanoma (corresponding to 4% of cutaneous cancers but responsible for 75% of deaths associated with those cancers), as well as in an inflammatory pathology: the psoriasis. (1) there is an abnormal expression of CMH II molecules in more than 40% of primary melanomas and in about 70% of metastatic melanomas, clearly associated with poor prognoses. Our study demonstrates that the interaction between thé LAG-3 molecule and the CMH II allows a partial inhibition of the immune response and causes résistance of the tumor cells to drug- and Fas-induced apoptosis through the activation of the MAPK/Erk and PI3K/Akt signaling pathways. Then, the use of an anti-LAG-3 blocking antibody should permit an increase in the effectiveness of chemotherapies treating melanomas that present CMH II-positive metastasis. (2)The analysis of the expression of LAG-3 on T cells that infiltrate lesional skin of psoriatic patients shows a strong expression of this molecule on T CD4+ lymphocytes detected in the dermis. The use of a cytotoxic antibody in the psoriasis should support the elimination of that cellular actor in the complex regulation loop established between keratinocytes, dendritic cells and T cells.