Détermination des mécanismes moléculaires et physiopathologiques impliqués dans le développement de la desminopathie

Determination of the molecular and pathophysiological mechanisms involved in thedevelopment of desminopathie

• Auteur / Autrice : Oussama Chourbagi
• Direction : Onnik Agbulut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomes et protéines
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cardiomyopathies

Modèles moléculaires

Maladies musculaires

Analyse de mutations d'ADN

génétique

Desmine

Résumé

La desminopathie est généralement une affection à transmission autosomique dominante qui se manifeste par une faiblesse progressive des muscles squelettiques parfois associée à une cardiomyopathie. Plus de quarante mutations identifiées dans le gène de la desmine sont responsables de la maladie. La desmine forme un réseau dont le rôle est de maintenir l'intégrite�� fonctionnelle et structurale des myofibrilles. La myopathie ne se développe souvent qu'à l'âge adulte bien que les mutations s'expriment lors des stades précoces de l'embryogenèse dans les cellules musculaires. Ces faits paradoxaux suggèrent que plusieurs événements doivent avoir lieu durant l'embryogenèse pour permettre le développement de la maladie. Nos recherches portent sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse de la desminopathie. Nous avons identifié pour la première fois dans le domaine 1A de la desmine, la mutation p. ΔEl 14 diagnostiquée dans une famille uruguayenne. Nous avons mis en évidence la relation entre la desmine et une protéine associée, la synémine. Cette relation est rompue avec certain mutants de desmine. Nous avons montré clairement un ralentissement de la prolifération et une différenciation altérée dans les clones C2C12 exprimant le mutant p. R406W. Nous avons également exprimé dans les muscles tibiaux antérieurs de souris à l'aide de vecteurs synthétiques, différents mutants de desmine dans le but de mettre au point un nouveau modèle facilitant l'étude de la desminopathie. Nos résultats soulignent que les perturbations morphologiques et fonctionnelles se mettent en place progressivement renforçant ainsi le fait que l'agrégation est une conséquence tardive de la maladie.

Desminopathy is usually autosomal dominant affection, which is manifested by progressive weakness of skeletal muscles sometimes associated with cardiomyopathy. Over forty mutations identified in the desmin gene are responsible for this disease. Desmin, an intermediate filament protein, forms a network whose role is to maintain functional and structural integrity of myofibrils. Moreover, myopathy often develops only in adulthood despite that mutations are expressed in the early stages of embryogenesis in muscle cells. These paradoxical facts suggest that several events must occur during embryogenesis to allow the development of the disease. Our research is focused on the determination of molecular mechanisms involved in the genesis of desminopathy. We have identified for the first time in the 1A domain of desmin, the mutation p. ΔEl 14 diagnosed in a Uruguayan family. We have highlighted the relationship between desmin and synemin, a protein associated with the desmin. This relationship is broken with some desmin mutant. We showed a clear decrease capacity of proliferation and altered differentiation in C2C12 clones expressing the mutant p. R406W. In order to develop a new model to facilitate the study of desminopathy, we also expressed various desmin mutants in the tibialis anterior muscles of mice using PE4600 synthetic vectors. These results suggest that morphological and functional disturbances are taking place gradually reinforcing the fact that aggregation is a late consequence of this disease. Associated with an activation of the small GTP specifîcally -binding protein RhoA that is dependant to the laminin binding site integrity of the Lu/BCAM.