Les effets de la protéine Agouti via MC1R sur la physiologie de mélanocytes murins

The effects of agouti protein through mc1r on the physiology of murine melanocytes

• Auteur / Autrice : Elodie Le Pape
• Direction : Rainer Schmidt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie cutanée
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur de la mélanocortine de type 1

Mélanocytes

Analyse de profil d'expression de gènes

Séquençage par oligonucléotides en batterie

Différenciation cellulaire

Protéine de signalisation Agouti

Résumé

Le Récepteur aux Mélanocortines 1 (MC1R) est un facteur clé qui régule la pigmentation et qui joue un rôle majeur dans la réponse aux radiations UV. Parmi les ligands du MC1R, a-MSH accroît son activité tandis que son agoniste inverse, la protéine Agouti (ASP) réduit la pigmentation. Les variants du gène MC1R sont corrélés au risque de développer des cancers cutanés y compris le mélanome. Notre objectif était de caractériser les effets moléculaires et cellulaires d'ASP sur des mélanocytes murins. En utilisant la technique des microarrays, nous avons déterminé le profil d'expression génique de mélanocytes cultivés en présence d'ASP ou d'oc-MSH. ASP s'est avéré responsable de la dédifférenciation des mélanocytes, réduisant les protéines spécifiques de la lignée mélanocytaire, inhibant la synthèse d'eumélanine et de phaeomélanine et altérant leur morphologie. De nombreux gènes impliqués dans le métabolisme redox sont inhibés par ASP. En revanche, ASP induit l'expression de gènes développementaux, impliqués notamment dans le système nerveux, les adhésions cellulaires, la migration et le cancer. Nous avons démontré in vitro qu'ASP augmentait la migration et l'invasion de mélanocytes et de cellules de mélanomes murins. Cette étude démontre le rôle pleiotropique de MC1R sur la physiologie des mélanocytes et définit de nouvelles cibles de sa signalisation potentiellement impliquées dans le développement de mélanome.

The melanocortin-1 receptor (MC1R) is a key factor regulating pigmentation and playing a major role in the UV response. Among MC1R ligands, a-melanocyte stimulating hormone (aMSH) enhances MC1R activity while the inverse agonist, Agouti Signaling Protein (ASP) decreases pigmentation. MC1R polymorphism has been associated with a higher risk of developing skin cancer, including melanoma. Our objective was to characterize the molecular and cellular effects of ASP on normal murine melanocytes. We triggered a microarray analysis to determine the gene expression profiles in melanocytes treated with ASP or a-MSH in a time course manner. We demonstrated that ASP was responsible for thé dedifferentiation of melanocytes, inhibiting the synthesis of both eumelanine and phaeomélanine, altering their morphology, concomitantly with the réduction of proteins of the melanocytic lineage. Numerous genes involved in the redox metabolism were inhibited by ASP. On the other hand, ASP induced a wide range of development-related genes, especially involved in the nervous System development, cell adhésion, migration and cancer. We showed that ASP enhanced in vitro the migratory potential and the invasiveness of melanocytes and melanoma cells. This study demonstrates the pleiotropic effects of MC1R signaling on melanocyte physiology and suggests new targets of MC1R signaling potentially involved in melanoma development.