Human IL-17 and IL-22-producing CD4+ T cells : characterization, differentiation and involvement in spondylarthropathies

• Auteur / Autrice : Maryaline Coffre
• Direction : Lars Rogge
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spondylarthropathies

Interleukine-17

Lymphocytes auxiliaires Th1

Différenciation cellulaire

Facteurs de transcription NFATC

Lymphocytes T CD4+

Résumé

Les cellules Thl7 murines produisent, en plus d'IL-17A, la cytokine IL-22 pour laquelle des effets pro et anti-inflammatoires ont été décrits. Nous avons déterminé quelles populations de cellules T CD4+ humaines sécrètent 1'IL-22. La majorité des cellules T CD4+ productrices d'IL-22 est une partie des cellules Thl et les cellules « Th22 » qui ne produisent ni IFN-g, ni IL-17. Nous avons trouvé que seule une minorité des cellules Thl7 sécrète IL-22. Nous avons aussi trouvé que la stimulation du TCR est suffisante à induire l'expression d'IL-22 par les cellules naïves CD4+. L'ajout de diverses cytokines pro-inflammatoires augmente l'expression d'IL-22. Nos résultats indiquent donc une hétérogénéité des lymphocytes T CD4+ humains produisant PIL-22 et suggèrent que PIL-22 n'est pas une cytokine spécifique des cellules Thl7 humaines. Dans la dernière partie de ce projet, nous voulions définir le rôle des sous-populations de cellules T inflammatoires dans les spondylarthopathies (SpA). Des études d'association pangénomique ont montré que des variants du gène (SNP) codant pour la sous-unité IL-23R du récepteur à l'IL-23 sont liés aux SpA. Nos résultats indiquent que les marqueurs des cellules Thl7 et Thl sont exprimés à des niveaux plus élevés dans les cellules T CD4+ de patients souffrants de SpA que dans celles de donneurs sains, suggérant une implication des cellules Thl et Thl7 dans les SpA. De plus, les individus porteurs d'un allèle à risque pour les SNP testés expriment des niveaux plus élevés de marqueurs Thl et Thl7 que les individus porteurs d'un allèle protecteur suggérant que les variants &IL23R influencent l'expression des marqueurs des cellules T inflammatoires.

In addition to IL-17A, mouse Thl7 cells also produce the IL-10-related cytokine IL-22 for which both pro and anti-inflammatory effects have been described. We have determined which human CD4+ T cell subsets secrete IL-22. We found that in peripheral blood, the majority of IL-22-secreting cells was a subset of Thl cells and ''Th22'' cells that produced neither IL-17 nor IFN-g. A minority of Thl 7 cells also produced IL-22. Concerning the differentiation of IL-22 producing T cells, we found that in cord blood-derived naïve CD4+ T cells, TCR signalling was sufficient to induce IL-22 expression, which could be blocked by cyclosporin A. Addition of various pro-inflammatory cytokines increased IL-22 expression, while TGF-b and IL-4 strongly inhibited it. Thus, our results indicate a striking heterogeneity of human IL-22-producing CD4+ T cells and suggest that IL-22 may not be a Thl7 ''signature'' cytokine in human. In the last part of the study we have defined the role of distinct inflammatory T cell subsets in spondylarthropathies (SpA). Recent genome-wide association studies have provided genetic evidence that variants (SNP) of the signalling subunit of the receptor for IL-23, IL-23R, are linked to SpA. Our results indicated that both Thl7 and Thl markers were expressed at higher levels in CD4+ T cells from SpA patients than from healthy donors. These findings imply that both Thl and Thl7 cells are implicated in SpA pathology. Moreover, patients carrying risk alleles for the tested SNPs expressed higher levels of Thl7 and Thl markers for these cells than patients carrying protective alleles, suggesting a link between IL23R variants and the expression of inflammatory T cell markers.