Rôle des facteurs plaquettaires de la thrombose et des adipokines dans la thérapie cellulaire pro-angiogénique

Role of platelet factors of thrombosis and adipokines in pro-angiogenic cell therapy

• Auteur / Autrice : Philippe Eren
• Direction : Alain Tedgui, Olivier Blanc-Brude
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thrombose

Adipocytes

Histothérapie

Transplantation de cellules souches

Cellules de la moelle osseuse

Ischémie

Résumé

Nous nous sommes intéressés aux mécanismes de néovascularisation stimulés par les cellules progénitrices endothéliales (EPC). La transplantation d'EPC de la moelle osseuse est envisagée comme un outil de thérapie cellulaire pour stimuler la néovascularisation dans les maladies cardiovasculaire: ischémiques. Actuellement, le défi principal consiste à mieux comprendre les mécanismes d'action des EPC et à optimiser les bénéfices de la thérapie cellulaire en améliorant leur fonction pro-angiogénique. Ici, nous avons choisi d'explorer le rôle des facteurs plaquettaires de la thrombose et des cytokines adipocytaires. Nous avons montré pour la première fois que la thrombospondine-1 (TSPI) plaquettaire et le fibrinogène (FGN) plasmatique jouent des rôles critiques et complémentaires dans le recrutement des EPC circulantes vers les zones thrombosées ou ischémiques. La conversion du FGN en dépôts de fibrine fournit localement un substrat favorable à leur greffe, alors que la TSPI stimule l'expression et l'activité de leurs récepteurs d'adhésion. Le recrutement des EPC opère sans compromettre leur survie ou leur différenciation endothéliale. Par ailleurs, nous avons montré qu'une fois les EPC recrutées, leur survie est conditionnée par l'adiponectine, une cytokine adipocytaire. Ainsi, le FGN, la TSPI et l'adiponectine sont essentiels à la fonction pro-angiogénique des EPC et aux succès de la thérapie cellulaire dans les tissus ischémiques, et nous avons aussi pu montrer comment nos observations peuvent être adaptées pour augmenter l'efficacité de la thérapie cellulaire pro-angiogénique.

We were interested in the mechanisms of neovascularization stimulated by endothelial progenitor cells (EPC). Transplantation of EPC from thé bone marrow is considered as a potential tool for cell therapy to stimulate the neovascularization of ischemic cardiovascular diseases. The main current challenge consists in better understanding the principle of action of these cells, and to optimize the benefits of cell therapy by increasing their pro-angiogenic function. Here, we chose to focus on the role of platelet factors during thrombosis and on adipocyte cytokines. We could show for the first time that platelet thrombospondine-1 (TSPI) and plasma fibrinogen (FGN) play critical and complementary roles in the recruitment of circulating EPC towards zones of thrombosis and ischemia. Conversion of FGN into deposits of fibrin provides a local substrate favorable to EPC engraftment, whereas TSPI stimulates the expression and avidity of their cell adhesion receptors. EPC recruitment operates without foiling survival or endothelial differentiation. Furthermore, we could show that the survival of the recruited EPC is conditioned by adiponectin, an adipocyte cytokine. Thus, FGN, TSPI and adiponectin are essential to the pro-angiogenic function of EPC and to the success of cell therapy in ischemic tissues. We could also suggest how our observations can be adapted to increase thé benefits of pro-angiogenic cell therapy.