Etude du rôle pro-inflammatoire de l’IL-15 dans le modèle murin d’iléite induite par Toxoplama gondii

Role of IL-15 in murine model of Toxoplasma gondii-induced ileitis

• Auteur / Autrice : Julie Schulthess
• Direction : Nadine Cerf-Bensussan, Dominique Buzoni-Gatel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxoplasmose

Cellules NK

Interleukine 15

Résumé

L’IL-15 est une cytokine pléïotropique à l’interface entre immunité innée et adaptative. Elle joue un rôle clé dans la différenciation, la survie et/ou l’activation des cellules NK et des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE). Plusieurs études chez l’homme suggèrent aussi que l’IL-15 participe à la pathogénie de maladies inflammatoires, en particulier de l’intestin mais les mécanismes ne sont pas établis. Nous avons voulu mieux comprendre le rôle de l’IL-15 dans les maladies inflammatoires intestinales à travers l’étude d’un modèle murin d’iléite induite par T. Gondii. L’iléite, très sévère chez les souris C57Bl/6 (B6), est atténuée chez les souris IL-15-/- sans modification de la charge parasitaire, indiquant que l’IL-15 favorise l’inflammation intestinale. Le rôle pro-inflammatoire de l’IL-15 est indépendant des lymphocytes intra-épithéliaux CD8+ cytotoxiques et de la réponse CD4+ Th1 spécifique contre le parasite. En revanche l’IL-15 favorise le recrutement des monocytes inflammatoires (MI) Ly6Chi F4/80+ et la production de cytokines inflammatoires dans le chorion des souris B6 infectées. Le recrutement des MI dépend du couple chimiokine/récepteur aux chimiokines CCL3/CCR1 puisqu’il est aboli dans les souris CCR1-/- et fortement inhibé chez les souris traitées avec par un anticorps bloquant anti-CCL3. CCL3 est induit par l’IL-15 dans une sous-population de cellules NK intestinales NKP46+ NK1. 1+ CD127- qui s’expand dans le chorion des souris B6 mais pas dans celui des souris IL-15-/- au cours de l’infection. Dans leur ensemble ces données indiquent que, au cours de l’iléite induite par T. Gondii, l’IL-15 contrôle l’entrée de MI CCR1+ dans l’intestin en favorisant la différenciation, l’expansion et probablement l’activation de cellules intestinales NK produisant la chimiokine CCL3. Des résultats préliminaires suggèrent que ce mécanisme pourrait être opérant dans la maladie de Crohn.

IL-15 is a pleiotropic cytokine at the interface between innate and adaptive immunity. IL-15 plays a central role in the differentiation, survival and activation of NK cells and intraepithelial lymphocytes (IEL). In humans, several studies also suggest a role of IL-15 in the pathogenesis of inflammatory diseases, notably of the intestine. In order to gain insight into the role of IL-15 in intestinal inflammatory diseases, we have used the murine model of T. Gondii-induced ileitis. Ileitis was less severe in IL-15-/- mice than C57BL / 6 (B6) mice while parasite burden remain unchanged, indicating that IL-15 promotes intestinal inflammation. The pro-inflammatory role of IL-15 was independent of cytotoxic IEL and of the CD4+ Th1 specific immune response. In contrast, IL-15 promoted the recruitment of Ly6Chi F4/80+ inflammatory monocytes (IM) and the production of inflammatory cytokines in the lamina propria of infected B6 mice. IM Recruitment depended on the interactions between the CCR1 chemokine receptor and the CCL3 chemokine. Thus, the recruitment of IM was abolished in CCR1 -/- mice and decreased in B6 mice treated with a blocking anti-CCL3 antibody. CCL3 was induced by IL-15 in a subset of NKp46 + NK1. 1 + CD127- cells that expanded in lamina propria of B6 but not IL-15 -/- mice during infection. Altogether these data showed that, during T. Gondii-induced ileitis. IL-15 controls the recruitment of CCR1 IM in gut by promoting expansion and activation of intestinal CCL3 probably-producing NK cells. Preliminary data suggested that this mechanism might operate in Crohn's disease.