The role of guidance molecule Neuropilin-2 during lymphangiogenesis

• Auteur / Autrice : Yunling Xu
• Direction : Anne Eichmann, Catherine Monnot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Développement neurologique

Néovascularisation

Vaisseaux lymphatiques

Résumé

La lymphangiogenèse à l’instar de l’angiogenèse est le processus par lequel de nouveaux vaisseaux lymphatiques se forment par bourgeonnements de lymphatiques préexistants dont le guidage est assuré grâce aux « tip cells ». Néanmoins, les régulations moléculaires de ce processus sont peu connues. La neuropiline 2 (NRP2) est un récepteur de guidage répulsif des axones, présent au sein du système nerveux, dont la délétion du gène réduit fortement les capillaires lymphatiques. Le premier but de ma thèse fut de décortiquer précisément le rôle de NRP2 au cours de la lymphangiogenèse en utilisant trois approches in vivo : 1) traitement de souris avec un anticorps dirigé contre NRP2 ; 2) étude de souris déficientes pour NRP2 ; 3) étude de souris double hétérozygotes, Nrp2+/-Vegfr2+/- et Nrp2+/-Vegfr3+/-. Les souris traitées avec l’anticorps anti-NRP2, les mutants Nrp2-/- et les souris Nrp2+/-Vegfr3+/- ont un réseau lymphatique anormal avec des « tip cells » émoussées et peu ou pas d’extensions de filopodes. Il apparaît donc que NRP2 stabilise les « tip cells » et interagit avec le couple VEGF-C/VEGFR3 pour contrôler les bourgeonnements lymphatiques (voir résultats et publication I). La voie VEGF-C/VEGFR3 est primordiale dans la régulation de la lymphangiogenèse. VEGF-C est exprimé dans les neurones et assure leur survie. C’est ainsi que le second but de mon travail fut dévolu à la recherche du rôle de VEGFR3 au cours de la neurogenèse. Nous avons confirmé que ce récepteur est présent dans les cellules souches neuronales au sein de la zone subventriculaire. La délétion de VEGFR3 dans le cerveau ou le blocage de la liaison du VEGF-C à son récepteur conduisent au développement anormal de la zone subventriculaire ainsi qu’à une réduction significative du nombre de cellules en phase de mitose. Cependant, la surexpression du VEGF-C ou la délétion conditionnelle du Vegfr3 n’affectent en rien le développement vasculaire dans le cerveau. Ainsi, la voie VEGF-C/VEGFR3 agit au cours de la neurogenèse indépendamment de la régulation de l’angiogenèse (voir résultats et publication II). La Sémaphorine 3A (Sema3A) appartient à la classe 3 des sémaphorines et un travail récent met en évidence son expression dans les vaisseaux lymphatiques et son implication dans le dialogue entre vaisseaux lymphatiques et cellules du système immunitaire. Le troisième objet de ma thèse a été d’analyser le rôle de Sema3A dans la lymphangiogenèse en utilisant des souris Sema3a-/-. Chez ces souris, le bourgeonnement des cellules endothéliales lymphatiques est normal, mais les vaisseaux lymphatiques sont désorganisés quant à leur longueur et au nombre de points de branchements. De plus, les mutants Sema3a-/-, à l’instar des mutants Nrp1sema3a-/-, montrent également des défauts de formation des valves. Il apparaît donc que Sema3A est sélectivement impliquée dans la formation des valves via une interaction avec NRP1 (voir résultats et publication III).