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Thèse soutenue

Rôle de l'inhibiteur des activateurs du plasminogène de type-1 (PAI-1) dans les dommages radio-induits aux tissus sains

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Auteur / Autrice : Rym Abderrahmani
Direction : Jean-Christophe Sabourin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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La radiothérapie est utilisée dans 60% des protocoles thérapeutiques anti-cancéreux. L’objectif est de délivrer une dose maximale pour détruire la tumeur, tout en protégeant les tissus sains environnants. Le ratio bénéfice/risque est donc un paramètre important, la toxicité aux tissus sains étant un des facteurs limitant du traitement. La plupart des patients traités par radiothérapie développent des effets secondaires à court terme et on estime que 5 à 10% d’entre eux développeront des lésions tardives telles que des fibroses radiques. Les fibroses intestinales sont des complications de la radiothérapie des cancers abdomino-pelviens. Il a été montré que l’inhibiteur des activateurs du plasminogène de type-1 (PAI-1) joue un rôle important dans le développement des dommages intestinaux radio-induits tardifs. Ce travail de thèse a permis de montrer un bénéfice transitoire du traitement par un inhibiteur pharmacologique de PAI-1 (PAI-039) dans les phases aigues qui suivent l’irradiation, in vivo chez la souris. D’autre part, il a été mis en évidence pour la première fois que PAI-1 joue un rôle clé dans les phases précoces après irradiation, notamment dans la mort radio-induite des cellules endothéliales in vivo et in vitro. Ainsi, les souris déficientes en PAI-1 irradiées présentent des taux moins élevés de cellules endothéliales apoptotiques et une conservation de la densité vasculaire dans la muqueuse intestinale, comparé aux souris sauvages. Par ailleurs, des modèles de cultures cellulaires humaines et murines ont été développés in vitro dans lesquels nous avons pu montrer que la modulation de l’expression de PAI-1 influence la radiosensibilité des cellules endothéliales. La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués pourrait à terme permettre de mieux comprendre la physiopathologie des dommages radio-induit et de développer des stratégies thérapeutiques ciblées pour protéger les tissus sains sans compromettre le traitement anticancéreux