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des thèses françaises
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| Auteur / Autrice : | Fanny Mochel |
| Direction : | Alexandra Dürr |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Complexité du vivant |
| Date : | Soutenance en 2010 |
| Etablissement(s) : | Paris 6 |
Mots clés
Résumé
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante due à l’expansion pathologique de triplets CAG dans le gène HTT. Un déficit énergétique cérébral et périphérique a été incriminé dans la MH. L’étude de la perte de poids associée à la MH nous a initialement permis d’identifier (i) un hypercatabolisme au stade présymptomatique de la MH, (ii) une baisse d’acides aminés ramifiés plasmatiques (AAR) et d’IGF1 sérique dans la MH, et (iii) une cible thérapeutique mitochondriale au niveau du cycle de Krebs. L’objet de ce travail a donc été le développement d’outils d’étude du métabolisme énergétique dans la MH et de stratégies thérapeutiques énergétiques anaplérotiques, i. E. Ciblant le cycle de Krebs. Grâce à un système de fixation cérébrale par microondes, nous avons démontré l’existence d’un déficit énergétique cérébral chez des souris MH, associé à des mécanismes de compensation débutant à un stade présymptomatique. Nous avons également identifié un déficit sérotoninergique chez ces souris à un stade prémoteur, associé à des troubles anxieux. La preuve de concept préclinique de l’approche anaplérotique utilisant la triheptanoïne (TH) n’a pas pu être établie du fait d’une toxicité inattendue du composé chez les souris. En revanche, l’étude de phase 2a chez les patients MH a confirmé la relevance d’une intervention thérapeutique ciblée sur le cycle de Krebs. La TH a en effet conduit à une correction du profil énergétique musculaire des patients présentant des anomalies pré-traitement, ainsi qu’à une élévation d’IGF1 sérique chez tous les patients. Enfin, nous avons pu valider l’utilisation des AAR plasmatiques comme biomarqueur dans la MH.