Implication du récepteur de la ghréline en pathologie humaine : caractérisation d’une nouvelle étiologie des maladies de la croissance et de ses mécanismes moléculaires

Ghrelin receptor implication in human pathology : description of a new etiology of short stature and deciphering the underlying molecular mechanisms

• Auteur / Autrice : Marie Legendre
• Direction : Serge Amselem
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Ghréline

GHSR[Growth hormone secretagogue (ghrelin) receptor]

Récepteur couplé aux protéines G

Activité constitutive

Croissance

Résumé

La ghréline, ligand endogène du Growth Hormone Secretagogue Receptor (GHSR), constitue la seule hormone orexigène connue à ce jour et stimule fortement la sécrétion d’hormone de croissance (GH). Ces propriétés font du GHSR une cible potentielle dans le traitement des maladies de la croissance et de la balance énergétique. Le séquençage du gène GHSR chez 290 patients présentant un déficit isolé en GH ou une petite taille idiopathique a permis d’identifier 2 mutations tronquantes (W2X, c. 370delG) et 6 variations faux-sens (L42V, A204E, V216A, R237W, L311F, A358T) au sein de 8 familles indépendantes. L’analyse fonctionnelle comparative de ces variants in vitro a évalué leur affinité pour la ghréline, leur localisation cellulaire et leur activité transcriptionnelle sur des gènes cibles. L’étude des variations W2X, R237W, A204E et c. 370delG a permis de mettre en évidence une perte de fonction des mutations tronquantes et un mécanisme original de perte totale (A204E) ou partielle (R237W) de l’activité constitutive des récepteurs avec conservation de leur capacité à répondre à la ghréline. Ces mutations sont responsables d’une petite taille, avec ou sans altération des tests de sécrétion de GH, se transmettant selon un mode récessif ou dominant à pénétrance incomplète. Ce travail nous a donc permis de caractériser une nouvelle étiologie de retard de croissance chez l’homme et de confirmer l’importance du GHSR et de son activité constitutive dans la croissance. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et physiopathologiques des anomalies du GHSR chez l’homme devrait fournir des connaissances importantes pour le développement de molécules ciblant l’axe ghréline/GHSR.