Innate and adaptive immune responses to Mycobacterial pathogen-associated molecular patterns

• Auteur / Autrice : Vani Janakiraman
• Direction : Srini Kaveri, Jagadeesh Bayry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Mycobacterium tuberculosis

Cellules B

Cellules dendritiques

Mannose lipoarabino mannan

Pattern recognition receptor (PRR)

Pathogen associated molecular pattern (PAMP)

Résumé

La tuberculose causée par Mycobacterium tuberculosis est la plus mortelle des maladies infectieuses. Les mycobactéries sont des pathogènes intra-cellulaires qui ont développé des mécanismes d’évasion spécifiques pour survivre au sein de leur hôte. Une réponse immune anti-mycobatérienne efficace met en jeu l’activation des cellules T CD4+ Th1 ainsi que la génération d’IFN- microbicide. Cependant, des patients ayant une tuberculose active présentent une réponse immune de type Th2 durant les stades les plus tardifs de l’infection. L’association de ce pathogène avec le VIH chez les patients atteints du SIDA et l’émergence de souches extrêmement résistantes aux traitements actuelles font de la tuberculose une « urgence mondiale ». Ainsi, découvrir les interactions moléculaires des motifs antigéniques associés aux mycobactéries pathogènes (« PAMPs ») avec le système immunitaire de l’hôte est important pour comprendre la pathogenèse de la tuberculose et pour permettre une immunointervention thérapeutique efficace. La mise en place d’une réponse immune contre M. Tuberulosis met en jeu l’interaction entre les systèmes immunitaires innés et adaptatifs. Les cellules de l’immunité innée comme les cellules dendritiques (CD) sont impliquées dans la reconnaissance du pathogène et des antigènes qui en dérives, dans la présentation de peptides antigéniques aux cellules T et dans la sécrétion d’un large panel de cytokines qui permettent la différenciation et l’expansion des cellules T CD4+ et T CD8+. Les cellules T CD4+ Th fournissent l’aide nécessaire aux lymphocytes B pour la production des anticorps. Outre la production d’anticorps, les cellules B peuvent aussi agir comme cellules présentatrices de l’antigène et produire différentes cytokines et chimiokines immunorégulatrices qui modulent la réponse immune et l’inflammation. Durant ma thèse, j’ai étudié l’interaction moléculaire des « PAMPs » de M. Tuberculosis avec des CD et des cellules B humaines et j’ai examiné in vivo les réponses immunes dirigées contre les « PAMPs » en association avec différentes molécules adjuvantes. Dans un premier temps, j’ai étudié la régulation des fonctions des CD humaines par un antigène mycobactérien de surface mannosylé : le mannose lipoarabinomannan (ManLAM). Le ManLAM est un composant principal de la membrane cellulaire des mycobactéries et est impliqué dans l’immunopathogenèse de la tuberculose. J’ai démontré que le ManLAM induisait la maturation des CD vers une réponse immune de type Th2 et la production de chimiokines impliquées dans la migration des cellules T Th2 et T régulatrice (Treg). De plus, les cellules B ont été retrouvées sur le site de réactions granulomateuses chez l’homme et la souris atteints de la tuberculose. Cependant le rôle des cellules B dans la réponse immune contre la tuberculose reste inconnu. A cet effet, j’ai étudié l’interaction du ManLAM avec des cellules B humaines issues de donneurs sains. J’ai démontré que le ManLAM stimulait la prolifération des cellules B avec une forte production d’IL-8 et d’IL-6. Mes résultats montrent de même que la prolifération des cellules B stimulées par le ManLAM avait pour origine l’interaction entre le ManLAM et le TLR-2. Ainsi, les cellules B éduquées par le ManLAM propagent la réponse immune de type Th2. L’ensemble de mes résultats démontrent que le ManLAM module la fonction des CD et des cellules B afin d’échapper à la réponse cellulaire T efficace contre M. Tuberculosis. PE, PPE sont de nouvelles familles de protéines qui ont été identifiées après que le génome de M. Tuberculosis ait été entièrement séquencé. Ces classes de protéines sont propres aux mycobactéries et la plupart d’entre elles sont des protéines de surface qui ont la capacité d’interagir avec les cellules du système immunitaire. J’ai étudié l’interaction de PE_PGRS 62 (Rv3812) avec les CD humaines et j’ai montré que PE_PGRS 62 agissait comme un ligant de TLR-2 et induisait la maturation des CD vers des réponses de type Th1. De plus, j’ai démontré que PE_PGRS 62 générait de fortes réponses immunitaires in vivo dans différents modèles expérimentaux. L’ensemble de ces résultats montre que PE_PGRS 62 met en place une réponse cellulaire de type Th1 en présence ou non d’antigènes immunorégulateurs tels que le ManLAM et la protéine gp120 du VIH. Ceci permet d’envisager l’utilisation de PE_PGRS 62 comme vaccin candidat pour combattre la tuberculose.