Mécanismes de régulation de l'expression de WNK1, responsable de l'Hypertension Hyperkaliémique Familiale (FFHt) : vers l'identification de nouveaux mécanismes de la régulation de la pression artérielle, impliquant les micro-ARNs

Mechanisms of regulation of the expression of WNK1, implicated in Familial Hyperkaliemic Hypertension (FHHt) : towards the identification of new mechanisms of the regulation of blood pressure, implicating micro-RNAs

• Auteur / Autrice : Emilie Elvira-Matelot
• Direction : Xavier Jeunemaître
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Complexité du vivant
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Répresseurs

Hypertension artérielle

Génétique

Hyperkaliémie

Résumé

L'analyse génétique de l’Hypertension Hyperkaliémique Familiale (FHHt) a permis l’identification de nouveaux régulateurs de la pression artérielle, les kinases WNK1 et WNK4, qui participent à la modulation du transport ionique rénal. Les mutations observées chez les patients FHHt sont de larges délétions de l’intron 1 de WNK1, conduisant à sa surexpression. A l’inverse, l’inactivation de WNK1 chez la souris provoque une diminution de la pression artérielle. Le niveau d'expression de WNK1 semble donc positivement corrélé avec celui de la pression artérielle. Le but de mon projet de thèse était de caractériser les mécanismes de régulation de l'expression de WNK1. La surexpression de WNK1 chez les patients suggérait l'existence d'éléments régulateurs dans l'intron 1. Des analyses in silico et in vitro m'ont permis d'identifier dans l’intron 1 un répresseur et un insulateur, capable d’interagir avec CTCF. J'ai ensuite étudié plus largement les mécanismes de régulation de WNK1. L’hypertension étant due à une augmentation d’expression de WNK1, je me suis intéressée aux micro-ARNs (miRs), répresseurs de l’expression génique. J'ai montré que miR-192 est capable de réprimer l’expression protéique de WNK1. De plus, les expressions de miR-192 et WNK1 sont modulées de façon opposée par l’aldostérone. Les miRs pourraient donc participer à la régulation du transport ionique rénal par l'aldostérone. J'ai caractérisé l'expression de l’ensemble des miRs murins dans le néphron cortical et montré que l'expression de certains miRs était non seulement restreinte au néphron distal sensible à l'aldostérone mais pouvait également être régulée par cette hormone.