Recherche Avancée

Thèse soutenue

Cephalic neural crest cell differentiation and their derivatives maintenace : from the embryon to the adult pathology

EN
Auteur / Autrice : Margot Leroux-Berger
Direction : Anne Eichmann, Paul A. Trainor
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génomique, Cellule, Développement, Microbiologie
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Stowers Institute for Medical Research (Kansas City, Mo)

Résumé

FR

La mise en place de l’organisme implique de nombreuses interactions cellulaires et moléculaires entre l��endoderme, l’ectoderme et le mésoderme. Ces trois feuillets embryonnaires sont établis très précocement au cours du développement. De façon importante chez les vertébrés, l’ectoderme donne naissance à une population particulière de progéniteurs: les cellules de crêtes neurales (CCN). Du fait de la multitude de dérivés auxquels elle donne naissance, la crête neurale est souvent considérée comme un quatrième feuillet embryonnaire. Dans la partie antérieure de l’embryon, les cellules de crêtes neurales céphaliques (CCNC) sont à lórigine de la plupart des structures cranio-faciales et cardiovasculaires. Cést le cas par exemple des cartilages et os de la tête et du cou, des dents, des glandes salivaires, des tissus conjonctifs de la face et de la gorge, des ganglions crâniens, nerfs et projections axonales associés, ainsi que des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) de la crosse aortique. Au cours de mon doctorat, je me suis dábord intéressée à comprendre comment l’altération de gènes spécifiquement exprimés par le mésoderme influençait la différentiation des CCNC. À travers la caractérisation d’une nouvelle lignée de souris chez laquelle le ge��ne Vegfr-2 est invalidé, nommée Orvieto, j’ai montré que la différentiation des CNCC en ganglions crâniens et leurs projections axonales nécessite la présence de l’endothélium vasculaire. Celui-ci dérive normalement du mésoderme exprimant spécifiquement le gène Vegfr-2, et est donc totalement absent chez les embryons Vegfr-2 orv/orv. Ces embryons présentent donc une absence totale de vascularisation qui est la cause de leur mort prématurée, aux environs du onzième jour post-coïtum. Bien que, chez ces embryons Vegfr-2 orv/orv, les CNCC soient induites et initient leur migration correctement, celles-ci s’arrêtent prématurément dans la région proximale du deuxième arc branchial ainsi que dans les arcs branchiaux plus postérieurs. Chez les embryons Vegfr-2 orv/orv, les CNCC conservent un potentiel de différentiation intact. Cependant, la vasculogenèse est requise pour une neurogenèse complète. Pendant la deuxième moitié de mon doctorat, je me suis intéressée à savoir si le maintien de la destinée cellulaire des dérivés des CCNC et du mésoderme faisait intervenir un dialogue entre ces deux populations de cellules. Chez l’adulte, la crosse aortique comprend des CMLV d’origine CNCC alors que l’aorte descendante est formée de CMLV d’origine mésodermique. Certaines maladies génétiques et pathologies du vieillissement, comme l’athérosclérose ou l’insuffisance rénale, peuvent engendrer une calcification ectopique des CMLV artérielles. Il a été montré que ce processus faisait appel à des mécanismes moléculaires identiques à ceux qui existent dans le tissu osseux lors de sa formation embryonnaire et son remodelage au cours de la vie. Mon rôle dans le laboratoire a été d’étudier la régionalisation du processus de calcification vasculaire induit dans des conditions d’hyperphosphatémie. Ces conditions se présentent physiologiquement dans le cas d’insuffisance rénale et peuvent donner lieu à l’apparition de calcification vasculaire. Mon travail a finalement permis de corréler l’origine embryonnaire des CMLV à leur capacité de calcification. En effet, les CMLV d’origine CNCC, situées dans la crosse aortique, débutent le processus de calcification plus tôt que les CMLV de l’aorte descendante. L’ensemble de ce travail conforte le concept selon lequel les cellules adultes retiennent certaines des propriétés inhérentes à leurs progéniteurs. La connaissance, toujours grandissante, en embryologie devrait donc permettre de continuer à mieux comprendre la complexité des interactions tissulaires pathologiques et ainsi de permettre de nouvelles avancées thérapeutiques. Mots clés : cellule de crête neurale céphalique (CCNC), mésoderme, neuro-vasculogenèse, cellule musculaire lisse vasculaire (CMLV), calcification vasculaire, hyperphosphatémie.